杨松 王乐乐 韩梅 严晓峰 唐神结

1重庆市公共卫生医疗救治中心结核病研究室400036;2 首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所101149

1993年WHO 宣布 “结核病为全球公共卫生紧急事件”,结束了全球对结核病长期的忽视。1994年WHO 建议实施直接观察下的短程治疗策略 (directly observed treatment,short course strategy,DOTS)[1],虽具有重要意义,但采用标准化DOTS策略的疗效仅为38%～91%,其中一个重要原因是耐药结核病[2]。多数耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)患者疗程≥20 个月,抗结核药物毒性大、疗效差,患者病死率高[3]。2014 年WHO 将结核病相关指标纳入千年发展目标,制定并开始实施遏制结核病策略,但“无结核病的世界”的愿景并未实现,结核病患者发病率、治愈率和病死率仍处于较高水平,2050年结核病发病率＜1/100万的目标可能并不能实现[1]。虽然近年来在结核病快速诊断和新药研究方面取得了显著的进展,但仅少数国家MDR-TB和利福平耐药结核病 (rifampicin-resistant tuberculosis,RR-TB)患者治疗成功率显著提高。2018年MDR/RR-TB总治疗成功率仅为56%,广泛 耐 药 结 核 病 (extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)治疗成功率仅为39%[4],这些结果可能与国家结核病规划、不恰当的初始治疗方案相关[2,5]。

目前新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)正在全球范围内流行[6]。模型研究表明,如COVID-19流行期间3个月内结核病诊断减少25% (多个国家出现结核病服务中断),肺结核病死率将增加13%,回到5年前的水平,给终止结核病策略带来巨大挑战[7]。庆幸的是2020年6月15日WHO 发布了最新的耐药结核病治疗整合指南 (简称2020年版指南)[8]、操作手册[9],由9个指南整合而成,包括2011年耐药结核病规范化管理指南、2013年贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)治疗MDR-TB的临时政策指南、2014年德拉马尼 (delamanid,Dlm)治疗MDR-TB的临时政策指南、2016年Dlm 治疗儿童和青少年MDR-TB 的临时政策指南、2016年耐药结核病治疗指南更新版、2017年敏感结核病治疗和患者关怀指南更新版、2018年异烟肼耐药结核病 (isoniazid-resistant tuberculosis,Hr-TB)治疗指南、2018年MDR/RR-TB 治疗指南更新版和2019年耐药结核病治疗整合指南。

2020年版指南主要新进展包括:MDR-TB 患者短程全口服新治疗方案取代了之前含有注射制剂的短程方案；采用6～9个月Bdq+普托马尼+利奈唑胺(linezolid,Lzd) (简称BPa L)方案治疗耐氟喹诺酮类(fluoroquinolones,FQs)的MDR-TB患者；使用≥6个月Bdq的安全性、Bdq和Dlm 联合使用以及Bdq 妊娠期给药的积极建议等[8-9]。WHO 敦促各国使用全口服方案治疗耐药结核病[8],全球结核病规划主任Tereza Kasaeva博士说:“在COVID-19全球大流行特殊时期,该指南为50万MDR/XDR-TB 患者带来了希望,可从全口服短程新治疗方案中获益”。笔者相信这将极大地扭转当前MDR/RR-TB 治疗的被动局面并快速推进终止结核病策略的实施。本文将分别从Hr-TB治疗、含Bdq全口服短程方案治疗MDR/RR-TB、长程方案治疗MDR/RR-TB、BPa L 新方案、治疗反应监测、 人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,HIV)阳性耐药结核病患者的抗逆转录病毒治疗 (antiretroviral therapy,ART)、外科治疗及耐药患者的关怀和支持等方面对2020年版指南进行解读,供读者借鉴,不妥之处敬请批评指正。

1 利福平敏感和Hr-TB的推荐方案

WHO 首先推荐和讨论了利福平敏感和Hr-TB的治疗方案,可见其重要性。全球约8%的结核病患者为Hr-TB,其发病率高于MDR-TB[10]。推荐利福平(rifampicin,R)、乙胺丁醇 (ethambutol,E)、吡嗪酰胺 (pyrazinamide,Z)和左氧氟沙星(levofloxacin,Lfx)的6 个月方案 (即6 R-E-ZLfx)治疗Hr-TB患者,且不推荐将链霉素或其他注射剂加入该方案,但为条件性推荐,证据等级非常低。

2020年版指南[8]引用了2018 年Hr-TB 治疗指南[10],不建议进行经验性治疗,保证Lfx使用6个月。Lfx加入HREZ方案需除外以下情况:(1)不能排除利福平耐药；(2)已知的或疑似对Lfx耐药；(3)对FQs不耐受；(4)有QT 间期延长风险；(5)孕妇或哺乳期 (但非绝对禁忌证)。如不能使用FQs,则可续用6 HREZ治疗。如果证实或疑似其他耐药 (特别是吡嗪酰胺耐药),则需个体化设计方案,对于此类病例,指南尚无推荐方案。为更好地制定方案,尽可能检测异烟肼耐药的特异基因(katG或inh A基因)突变和了解本国患者的乙酰化状态。治疗前需检测有无FQs耐药,尽可能检测有无吡嗪酰胺耐药。病变广泛或涂片或培养转阴慢者,疗程可超过6个月,但需注意不良事件风险的增加。该方案也适用于HIV 阳性患者。目前尚无关于肺外Hr-TB 患者治疗资料,该方案可能对肺外Hr-TB患者有效[8,10]。

2020年版指南明确推荐Lfx而不推荐莫西沙星(moxifloxacin,Mfx)的原因: (1)Lfx具有较好的安全性； (2)Lfx与其他药物相互作用少,体内代谢少,多以原形经尿排出；(3)虽然Lfx可与拉米夫定相互作用,但并无与其他抗逆转录药物使用的配伍禁忌。

无明确证据显示Hr-TB 患者方案中增加异烟肼后可获益或有害。HREZ固定剂量组合可与Lfx联合使用。但因缺乏资料,并未对高剂量异烟肼(Hh)(10～15 mg·kg-1·d-1)进行评价。但若检测到inh A突变和缺乏katG突变,增加异烟肼剂量可能有效,因此可考虑采用15 mg·kg-1·d-1剂量；若katG突变提示存在对Hh耐药,此时给予异烟肼甚至是Hh可能无效。疗效评价与敏感结核病一致,无反应或治疗失败者应进行利福平的药物敏感试验 (drug susceptibility test,DST),尽可能进行FQs和吡嗪酰胺的DST。为预防获得性耐药,应避免对治疗2个月末仍涂片阳性或培养阳性患者添加单一抗结核病药物。

2 含Bdq的全口服MDR/RR-TB短程治疗方案

短程治疗方案是指疗程＜12个月的MDR-TB方案[4,11]。继2010年首次短程MDR-TB方案获得88%的无复发治愈率后,WHO 推荐使用短程方案。2016年WHO 条件性推荐9～12个月的短程治疗方案,即4-6阿米卡星(amikacin,Am)-Mfx-乙硫异烟胺 (ethionamide,Eto) [丙硫异烟胺(prothionamide,Pto)-氯法齐明 (clofazimine,Cfz)-Z-Hh-E/5 Mfx-Cfz-Z-E,Hh][4],可替代既往未使用的二线抗结核病药物,但排除已使用部分二线药物治疗1个月以上、方案中对FQs和二线注射剂耐药或不耐受、肺外疾病和孕妇[11]。其益处是增加治疗完成率,使患者早日恢复正常生活,降低成本,减少社会资源消耗[12]。初治患者使用短程治疗方案比长程方案的治疗成功率更高(分别为84%和62%),且复发率更低[13]。但2016年版指南不推荐Bdq 或Dlm 用于短程治疗方案[14]。2019年12月WHO推荐:4-6 Bdq[6]-Lfx[Mfx]-Eto-E-Z-Hh-Cfz/5 Lfx [Mfx]-Cfz-Z-E,Bdq替代注射剂并使用6个月[4]。

2020年版指南推荐的含Bdq的全口服9～12个月短程治疗方案为:6个月Bdq与4-6 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E 方案,如第4个月末痰涂片阳性,则强化期延长至6个月,该方案适用于符合条件的、确诊的且既往暴露未超过1个月的二线抗结核药物治疗MDR/RR-TB 患者,同时需排除FQs耐药,但为条件性推荐,证据等级非常低。应注意的是:(1)该方案被推荐为标准方案；(2)HIV 阳性患者、年龄≥6岁的儿童、不复杂的肺外MDR/RR-TB 患者、病变不广泛的MDR/RR-TB患者也可使用该方案；(3)Eto可影响动物胚胎发育,孕妇和哺乳期妇女应避免使用；(4)该方案中所有药物特别是FQs和利福平必须具有可靠的DST 结果[8]； (5)播散性结核病、结核性脑膜炎或中枢神经系统等严重肺外结核病患者不能使用该方案[4]。

Bdq和FQs是该短程方案的基础用药,若治疗第6 个月培养仍未转阴,则需对治疗药物行DST,建立Bdq的DST 前最好先获得其基线耐药资料。为确保DST 质量,可用1994年WHO 制定的全球抗结核药物监测方案中建立的结核病国际参比实验室网络支持国家结核病参比实验室建设,并参考2017 年 推 荐 的FQs、Bdq、Dlm 和Lzd 的DST 临界浓度[2,15]。2020 年版指南定义了广泛病变,指胸部影像学出现双侧肺部空洞或者广泛的肺实质损伤。对于年龄低于15岁的儿童,进展性病变通常是指胸部影像学出现空洞或者双侧肺部病变。Bdq短程方案包括强化期4个月 (也可延长至6个月),继续期5个月,总疗程9～11个月,按说明书Bdq用药时间为6个月。由于缺乏安全性和有效性数据,该短程方案中未推荐Lzd[8]。选择Lfx或Mfx时应考虑药物的潜在心脏毒性,由于Mfx的心脏毒性稍高,包含注射剂的短程方案中可使用Mfx,全口服方案中可使用Lfx,但Lfx与儿童患者的肌肉骨骼病变相关,因此用药时需加强药物安全性监测。

3 MDR/RR-TB长程治疗方案

长程治疗方案是指＞18 个月的MDR-TB 方案[4,11]。2020年版指南基本沿用了2019整合指南和2019快速通讯[4,8,12]。

3.1 药物种类 推荐长程方案的MDR/RR-TB患者,方案中应包括3种A 组药物以及最少1种B组药物,以保证抗结核治疗开始时至少有4种可能有效的药物,且Bdq疗程结束后的继续期仍有至少3种可能有效的药物；若方案中只能选择1～2种A 组药物,则应纳入2种B组药物；若A 组和B组药物不足以组成有效方案,则应该选择C组药物作为补充(条件性推荐,信度非常低)。

3.2 药物分组及方案组成 抗结核药物仍然分为A、B和C 组[4,12]。A 组为高效药物,包括FQs(Lfx和Mfx)、Bdq和Lzd,只要没有禁忌证均强烈推荐全部纳入。B组为次选药物,包括Cfz和环丝 氨 酸 (cycloserine,Cs) 或 特 立 奇 酮(terizidone,Trd),为条件性推荐。C 组根据利弊平衡和优先使用的递减顺序排列,包括当A 组和B组不能组成方案时可以使用的其他药物。2020年版指南首次提到在某些情况下,最好从5种药物开始,而不是4种药物,避免治疗开始后的药物替代。这些情况包括:在治疗结束前可能停掉4种中的2种(如第6个月停掉Bdq,Lzd也可能因为其不良反应而过早停药)；方案中的药物未获得可靠的DST 结果和纳入了不可能治愈患者的药物 (如仅纳入A 组和B组中的2种药物)。

3.3 药物使用的推荐表达强度 药物使用的推荐表达强度分为强烈推荐、推荐使用、条件性推荐、不推荐使用、条件性不推荐、强烈不推荐、应该纳入、可以纳入、不应纳入等。

3.4 药物剂量和疗程 儿童和成人以体质量为基础的方案疗程,与2019 年WHO 整合指南相同,但与欧美2019年指南略有差异[5]。2020年版指南建议[8]:对于绝大多数接受长程方案治疗的MDR/RR-TB患者,总疗程为18～20个月,疗程长短可根据患者的治疗反应进行调整；对于绝大多数接受长程方案治疗的MDR/RR-TB 患者,建议培养转阴后继续治疗15～17个月,疗程长短可根据患者治疗反应、培养阴转时间和治疗失败或复发的危险因素进行调整；对于绝大多数接受含Am 或链霉素(streptomycin,Sm)长程方案治疗的MDR/RR-TB患者,建议强化期治疗时间为6～7个月,疗程长短可根据患者治疗反应进行调整。对于强化期和继续期持续时间的分析和推荐是基于培养转阴时间,疗效可能因患者、耐药类型、方案组成等存在差异[5]。因此,以上均为条件性推荐,证据等级非常低[8]。

3.5 药物使用说明 (1)不再使用氨硫脲,很少使用加替沙星和Hh等。(2)指南制定小组未能评价延长使用Bdq对有效性的影响,但是证据支持其使用超过6个月的安全性。必须注意的是,使用Bdq超过6个月仍然是超说明书用药。(3)Bdq和Dlm 的联合使用在2018年时证据不足,但2019年指南制定小组已获得Bdq和Dlm 同时使用的新证据,两者同时使用并未出现其他安全性问题,只需在用药时加强监测(基线、随访心电图和电解质)。但由于证据有限和潜在的混杂因素,指南制定小组无法就有效性提出推荐意见。(4)使用至少6个月的Lzd可增加疗效,虽然其毒性可能限制其使用,建议全疗程使用,可使其疗效最大化 (约70%的患者可接受超过6个月的Lzd,30%患者可接受18个月或全疗程)。(5)疗程超过6个月和小于3岁儿童使用Dlm 的安全性和有效性证据不足,为超说明书用药。(6)仅当DST 证实对吡嗪酰胺敏感时方可将吡嗪酰胺作为有效药物。(7)阿莫西林/克拉维酸钾不是抗结核药物,不可替代亚胺培南/西司他丁钠 (imipenem/cilastatin sodium,Ipm/Cln)或美罗培南。 (8)仅在DST 证实对Am 和Sm 敏感及在听力监测下可以考虑使用。仅当Am不能使用(即不能获取Am 或存在Am 耐药)和DST 证实对Sm 敏感时可考虑使用Sm。卡那霉素和卷曲霉素不再推荐用于MDR-TB治疗。(9)对氨基水杨酸仅在方案中不含Bdq、Lzd、Cfz 或Dlm 且有效时使用,或仅当其他药物不能组成方案时才考虑使用对氨基水杨酸。 (10)关于孕妇Bdq暴露问题:队列研究发现,Bdq暴露组活产率为92%,无Bdq暴露组活产率为90%；Bdq暴露组胎儿和新生儿死亡率为8%,无Bdq暴露组胎儿和新生儿死亡率为10%；无Bdq 暴露组疗效为62%,Bdq暴露组疗效为71%,但差异无统计学意义(P=0.349)。

3.6 不同耐药结核病类型的治疗

3.6.1 RR-TB 儿童或成人无异烟肼耐药的RRTB患者,可采用MDR-TB 推荐的方案,包括含有异烟肼的长程MDR-TB 方案或者符合条件的短程MDR-TB方案。但应注意的是,目前治疗成人MDR/RR-TB长程方案中使用Hh较少,此次未将Hh纳入A～C 组中,但Hh可以用于确定患者是否对异烟肼敏感,或虽然发现基因突变,但并非完全突变。基于成人的治疗方案,2016 年WHO 指南推荐Hh作为儿童方案的一个重要组成部分,可提高确诊MDR-TB患儿的治疗成功率。

3.6.2 MDR/RR-TB或合并其他耐药结核病 基于可靠的DST 选择药物可以组成更有效的长程方案结果。对于合并其他耐药结核病患者的长程方案的设计,应遵循MDR/RR-TB 患者的方案制定思路。所有MDR/RR-TB 患者在开始治疗前,至少应接受FQs的耐药性检测；如果考虑使用Am,则需对二线注射剂进行快速耐药检测；对其他药物Bdq、Dlm、Lzd和吡嗪酰胺的耐药检测以及异烟肼和Eto/Pto耐药相关的突变检测有助于方案和药物的选择。

目前,没有快速检测吡嗪酰胺耐药的方法,获取DST 检测报告的时间较长 (数周),因此根据DST 结果决定是否纳入并不可取。且许多地区DST 结果常不可靠,难以指导方案的选择,因此需要采取其他有效措施帮助明确药物。国家结核病规划中应重视快速DST 的问题,且应包括Bdq、Lzd和Cfz等二线药物。治疗方案的选择可依赖于药物的耐药情况、患者的临床病史和国家或地区的耐药监测资料。

3.6.3 肺外结核和结核性脑膜炎 WHO 推荐的治疗MDR-TB长程方案也适用于肺外结核,根据病变部位可以进行调整,MDR/RR-TB 脑膜炎最好以DST 为指导,同时应考虑抗结核药物的血脑屏障透过率。Lfx和Mfx较易进入中枢神经系统,Eto/Pto、Cs/Trd、Lzd、Ipm/Cln、Hh和吡嗪酰胺也可进入中枢神经系统。因Ipm/Cln 更常导致患者癫痫,故对于成人或儿童结核性脑膜炎患者应优先选择美罗培南。Am 和Sm 仅在出现脑膜炎症时才能进入中枢神经系统,对氨基水杨酸和乙胺丁醇通过血脑屏障能力较差,目前尚无Bdq、Dlm 或Cfz透过血脑屏障的资料,故这些药物不应作为结核性脑膜炎的有效药物[8,12]。

3.6.4 培养阴性结核病 总疗程建议18～20 个月,细菌学检测不再适用于治疗反应检测。因培养阴性可能由于实验室检测能力不足导致,而不是真正的阴性,故应重视实验室检测质量。

3.6.5 孕妇 由于存在潜在的致畸作用,孕妇禁用Am、Sm、Pto和Eto。Bdq或Dlm 在孕妇或哺乳期的安全性资料很少,因此应根据药物安全性采用个体化长程方案。

3.6.6 HIV 阳性 应注意避免药物之间的相互作用,如Bdq和依法韦仑。

3.6.7 病变广泛患者 疗程可根据培养转阴时间、治疗失败或复发的危险因素、病变的程度等进行调整。

3.7 长程和短程方案选择及更换 应基于患者的具体情况,由患者和医务人员共同决定方案的使用。这些情况包括:DST 结果不确定或缺乏二线治疗药物；不能获得Cfz或其他有效药物；所有基线检测完成前,需立即开始治疗。如果不宜使用短程方案,应对患者再次评估后,选择长程方案。对于短程方案治疗的患者,若因病情需要,可以转为长程方案；但长程方案应用4周以上不宜换为短程方案。

3.8 治疗监测和疗效评价 长程MDR-TB方案治疗的患者需监测治疗反应和安全性。2018年更新指南中推荐使用培养和涂片以监测治疗效果,可采用DST 和开发新药的耐药检测方法 (如测序技术)。当使用注射剂时,若强化期前后培养仍持续阳性,应对方案进行重新评估。还可参考WHO的活动性结核病药物安全监测和管理框架[16],包括心电图、听力、致畸和生化检测等进行监测。

4 BPaL方案治疗FQs耐药的MDR-TB患者

2020年版指南推荐,6～9个月的BPa L 方案可用于治疗FQs耐药、既往未暴露于Bdq和Lzd或暴露时间短于2周的MDR-TB患者。

2014-2019年结核病联盟在南非开展的Nix-TB研究验证了6个月BPa L 治疗XDR-TB、不能耐受或无反应MDR-TB 的安全性和有效性,纳入年龄≥14岁、体质量≥35 kg的109例患者。90%患者(95%CI:82.7～94.9)治疗6个月获得较好的结果,2.8%患者治疗失败或复发,32 例(30.7%)患者因不良反应停用Lzd。8 例患者死亡,其中治疗早期6例、随访中2例 (1例复发),1例治疗中退出,1例随访中丢失。

由于Nix-TB研究排除了0～13岁儿童、孕妇和哺乳期妇女、肺外结核患者,BPaL 方案应用于儿童可能是未来的研究方向[8]。孕妇使用Bdq与婴儿低出生体质量相关,且并未发现显著的治疗效果改善,因此不推荐孕妇和哺乳期妇女使用BPa L方案。2020年版指南强调,对于某些无法构建有效方案且生命可能受到威胁的XDR-TB 患者,BPaL方案可以考虑作为最后的挽救办法,但需患者知情同意,充分说明利弊和药物的不良反应,并进行不良事件的监测和管理[8]。由于Nix-TB 研究中纳入的HIV 阳性患者较少,无法对HIV 阳性患者进行分层分析。但Bdq和依非韦仑具有相互作用[12],也可显著降低PA-824的暴露,齐多夫定和Lzd均可导致外周神经毒性,且具有骨髓抑制的交叉毒性,故以上药物均应避免同时使用。

2020年版指南指出,使用BPaL 方案的患者需进行基线评估和治疗期间监测,基线评估包括疲劳、厌食、恶心、黄疸、尿黑、肝压痛和肝肿大等和体征,丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、胆红素、全血细胞、血钾、血钙、血镁等实验室检测和心电图。鉴于BPa L是在实施性研究条件下进行的新方案,需对完成治疗者进行24个月的随访。

BPaL方案中的任何药物于早期中断后可能无法达到理想的治疗结果。PA-824 说明书推荐若Bdq或PA-824治疗中断或治疗开始4周内Lzd永久停用,则该用药方案也应停止使用。若培养持续阳性或第4～6 个月复阳,可延长用药到9 个月。若该机构不具备FQs的DST 检测能力,则无法进行BPa L方案研究；若条件允许,最好进行基线和治疗期间不能培养转阴患者Bdq或Lzd的DST 检测,但不是必须条件；目前PA-824 的DST 检测方法正在开发中。若发现BPaL方案中的任何一种耐药,则应选择长程MDR-TB方案。

Lzd对周围神经病变有毒性作用 (81%)和骨髓抑制作用(48%)；PA-824单用或联合用药可引起心脏QT 间期延长,且随血药浓度增加,QT 间期增加；服用400 mg PA-824 时QT 间期可增加2.7 ms,1 000 mg时增加4.4 ms[17]。美国已批准PA-824用于治疗成人XDR-TB 或不能耐受或无反应的MDR-TB 患者,因此在用药安全监测下,BPa L是一种可行的治疗高度耐药结核病的选择[18]。BPa L 的成本-效益分析研究正在进行中,BPa L方案的优点在于:短程、缺乏注射剂、药物种类少、患者依从性好、经济负担低、治疗成功率高、卫生系统成本低以及细菌学实验室检测成本低[8]。但目前WHO 认为,此结果仅来自Nix-TB研究,在缺乏其他国家有效性和安全性证据前提下,该方案不推荐全球范围规范性使用[8]。

5 采用痰培养监测MDR-TB患者疗效

对接受长程方案治疗的MDR/RR-TB 患者,建议同时使用痰涂片及痰培养监测治疗效果(强烈推荐,效应估计的可信度中等),且最好能在治疗期间每个月进行痰培养[8]。2011 年WHO 耐药结核病规范治疗指南更新版中推荐每个月行痰培养是监测疗效的最佳策略(条件性推荐,非常低的可信度)[19],单独采用痰涂片显微镜检查结果不准确。每个月1次痰培养比痰涂片显微镜检查具有更高的敏感性(0.93 比0.51),但特异性稍低 (0.97比0.99)；每个月1次痰培养比每2个月1次的敏感性高很多 (0.93 比0.73),但是特异性略低(0.97 比0.98)。与痰涂片显微镜检查比较,每个月1 次痰培养可增加1.3%患者真阳性细菌学结果[12]。

此推荐适用于所有长程方案,但对于年龄＜15岁、痰少或标本中含菌量非常少的儿童患者,每个月重复进行痰培养可能不易被接受,可使用胃液或诱导痰。肺外结核标本虽然含菌量少,也可同时进行痰培养和显微镜检测。HIV 阳性患者痰菌量低,WHO 推荐最好每个月1 次同时进行痰涂片和培养。对于MDR-TB患者的短程方案,特别是强化期之后,指南制定小组建议需要更频繁的痰培养以证实完成治疗和无失败证据患者的细菌学治愈。对于复发患者需进行痰涂片显微镜检查、痰培养和DST。

随着新一代FQs、Bdq和Lzd的广泛应用,强化期的延长,短程方案的广泛使用,可能影响继续期培养转阴的速度。持久的痰培养转阴被广泛用于敏感结核和耐药结核病的疗效评价,比痰涂片显微镜检查和其他方法更敏感,且有助于表型DST。但痰培养需要具备符合质量标准和设备较好的实验室,以避免交叉污染,且需数周或数月,因此虽然显微镜法不能确定细菌活性,但直接涂片显微镜检查可较快获得结果。分子技术可快速和可靠诊断,但分子技术不能替代培养或显微镜检查用于治疗期间的细菌学状态评价[12]。

6 接受二线抗结核方案治疗的患者中启动ART

此部分与既往指南无明显变化。2020年版指南[8]建议:对于需要接受二线抗结核药物方案治疗的HIV 感染者,无论CD4+T 细胞计数如何,在抗结核治疗开始后尽早启动ART (8周内)(强烈推荐,证据质量非常低)。抗逆转录病毒药物可降低HIV 阳性的耐药结核患者的死亡风险,增加结核病治愈可能,缓解结核病症状和体征(证据等级低)。因此,强烈推荐活动性结核病的HIV 阳性患者进行ART,高度免疫抑制患者(CD4+T 细胞数低于50个细胞/mm3)若未给予ART 其死亡率非常高。与敏感结核病相同,耐药结核的HIV 阳性患者应在抗结核治疗开始2周之内进行ART (特别是对于免疫抑制严重的患者,超早期ART),且最晚不超过第8周(早期ART)[20],抗结核治疗8周之后的ART 称8周内ART 的延长治疗。推荐HIV 阳性的敏感肺结核患者完成6个月标准抗结核治疗方案,而不推荐8个月方案 (条件性推荐,证据等级非常低)[20]。

7 MDR-TB患者的手术治疗

与以往推荐相同,2020 年版指南建议对于MDR/RR-TB患者在使用推荐的MDR-TB 方案的同时进行选择性肺部分切除术(肺叶切除术或楔形切除术)(有条件推荐,证据等级非常低)[8]。2008年WHO 紧急更新版推荐,Ⅳ类耐药结核病患者的外科手术最常采用部分或单侧肺切除,双侧广泛病变是手术的禁忌证。在疾病早期进行手术,患者死亡风险更低,切除前应至少抗结核治疗2个月,手术后继续给予抗结核治疗12～24个月[21]。2020年版指南、2019年欧美指南和2019年WHO 整合指南均建议,对于接受抗结核治疗的MDR/RR-TB患者,推荐选择性肺部分切除 (如肺叶或楔形切除),而不是单独的药物治疗 (条件性推荐,证据等级非常低),不包含选择性全肺切除 (条件性推荐,可信度非常低)[5,8,12]。

8 对MDR/RR-TB患者的关怀和支持

2020年版指南中此部分无新进展。涉及治疗依从性干预(包括社会支持如物质支持、食物、财政支持、交通费用等；心理支持；家访或数字健康通讯等追踪,短消息服务或电话；药物监测和员工教育等)和治疗管理选择[22]。对于接受抗结核治疗的患者,建议提供有关疾病和治疗依从性的健康教育和咨询(强烈推荐,证据等级中等)；有效组织和实施视频或虚拟观察下治疗[23]代替社区或家庭直接面视督导下治疗[20],有利于医务人员的监督和管理 (有条件推荐,证据等级低)；建议MDR-TB患者主要采用门诊治疗、分散管理的模式,而非住院治疗、非集中管理(有条件推荐,证据等级非常低)。

9 研究缺口及未来研究重点

9.1 针对Hr-TB 的研究 与既往指南基本相同,采用随机对照研究评价Hr-TB 方案的有效性、安全性和耐受性,Hh治疗的利弊,儿童和成人最佳方案和疗程 (特别是Hh、FQs、其他二线药物和缩短吡嗪酰胺的用药时间),Hr-TB 方案经验性治疗的药物种类。HIV 阳性患者延长疗程、肺外或播散型患者应用R+E+Z的固定复合剂量、包含或不包含Lfx 的研究。通过异烟肼基因耐药表型(如katG与inh A突变)监测患者疗效、个体或人群基因型分布,包括对所有患者治疗前异烟肼和利福平耐药的快速检测成本-效益分析[4]。

9.2 针对含Bdq短程MDR/RR-TB方案的研究 此部分为新增内容,包括:(1)不同注射剂被口服制剂(如Bdq)替代的有效性和安全性,全疗程减少至≤6个月； (2)对儿童、肺外结核、孕妇/哺乳期妇女、除外FQs和二线注射剂之外的其他耐药(如吡嗪酰胺或Hh耐药)等亚组患者采用的不同短程方案的有效性比较； (3)全口服短程MDR-TB治疗方案的随机对照研究,及其与全口服长程方案比较； (4)南非以外国家的方案资料；(5)来自儿童、孕妇、老年人、糖尿病和其他特殊人群的治疗资料；(6)病变广泛患者的资料；(7)Bdq获得性耐药的频率和机制；(8)鉴定保护和限制Bdq获得性耐药 (包括如果Bdq停止后的单药长时间低水平的暴露)的最佳配伍药物[9]。

9.3 针对长程MDR/RR-TB方案的进一步研究 (1)对于具有或不具有关键药物耐药的成人和儿童MDR/RR-TB患者,方案的设计和最佳药物联合研究。(2)新药和新方案的随机对照研究,儿童、孕妇和哺乳期妇女、HIV 阳性患者等亚组的随机对照研究。(3)确定最佳给药方法的药物代谢动力学和安全性研究。(4)最少的药物种类和最短的疗程(特别是非初治的MDR-TB患者)。(5)不良事件的完整记录。(6)改善诊断和DST 方法 (如检测吡嗪酰胺耐药),特别是目前尚没有快速分子检测方法的药物。(7)特别对下列药物进行研究和开发,包括:Lfx,最佳剂量；Bdq,儿童的最佳药物代谢动力学特征,成人和儿童的最佳疗程,孕妇使用的问题；Lzd,儿童和成人的最佳剂量和疗程,不良反应的预测因子；Cfz,最佳剂量,尤其是儿童,DST 方法；Cs/Trd,2 种药物有效性的差异,DST 方法等；Dlm,在MDR-TB 方案中的作用,包括儿童 (药物代谢动力学/药物效应动力学)、HIV 阳性和孕妇,耐药机制,儿童和成人最佳疗程；吡嗪酰胺,耐药的分子检测,采用分子探针检测或其他方法；碳青霉烯类,在MDR-TB 方案中的作用,包括厄他培南 (可经肌肉注射给药)的作用和替代美罗培南和Ipm-Cln 的成本-效益；Am,高剂量 (约25 mg·kg-1·d-1)每周3次使用的安全性和有效性。 (8)决定最佳疗程的因素(如有既往治疗史、基线耐药模式、发病部位和年龄)和通过危险分层方法探索最佳疗程的利弊平衡策略。

9.4 针对FQs耐药的MDR-TB 患者的BPaL 方案 此部分为新增内容,包括:(1)与其他全口服方案比较,BPaL方案的有效性、安全性和耐受性研究；(2)南非以外其他国家和地区的资料；(3)PA-824耐药的分子标志物和机制,耐药性监测；(4)PA-824的所有不良反应和相关发生率,重点对人体的肝毒性和生殖毒性(动物研究中已经显示PA-824具有生殖毒性,但对人类的潜在毒性尚没有足够的评价)研究；(5)探索PA-824、Dlm 的相关疗效和PA-824加入多药方案中的价值； (6)Lzd 在耐药结核病治疗方案中的最佳剂量和疗程[9]。

9.5 使用培养监测MDR-TB 疗效 未来研究方向:(1)治疗失败的预测因子和生物标志物的分析(相关的菌株、方案和宿主),细菌学反应,亚组分析如15岁以下、肺外结核病、标准或全口服短程MDR-TB方案的患者； (2)新一代分子检测技术诊断和监测治疗反应的评价；(3)评估更易获操作的液体培养系统。采用快速分子诊断新技术,包括Xpert MTB/RIF、Xpert Ultra、Truenat®MTB和MTB Plus系统、分子探针检测和新一代测序技术快速检测结核分枝杆菌耐药相关突变等,促进MDR/XDR-TB 的早期诊断和获得性耐药监测[23-26]。

9.6 MDR-TB的外科治疗 研究开始手术时间,需外科干预的患者、耐药类型的判断；进一步完善外科手术资料的收集、总结和标准化,包括术后的长期生存率等。

9.7 MDR-TB 患者的关怀和支持 (1)进一步明确患者支持和治疗监测干预措施最适宜人群；(2)患者支持干预在中低收入国家是否是最有效的；(3)不同激励措施的成本-效益分析；(4)鉴于现有VOT 的数据来自高收入国家,VOT 在低、中等收入国家的有效性研究；(5)最适合的心理支持类型；(6)不同地点结核病传播风险的评价(如住院或门诊治疗哪一个风险更高?)；(7)分散与集中管理的其他成本-效益； (8)分散管理资料的系统收集和分析。

总之,2020年版指南延续了2018年版指南中关于A、B和C三组药物分类法,更新了使用短程方案治疗MDR/RR-TB 患者的建议,有条件地推荐短程治疗新方案,即6个月Bdq与4-6 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E 方案代替4-6 Am-Mfx-Cfz-Eto-Z-E-Hh/5Mfx-Cfz-Z-E,该方案被推荐为标准化方案；推荐在实施性研究条件下对FQs耐药的MDR/RR-TB 患者使用6～9 个月的BPaL方案；MDR/RR-TB长程方案中提供了延长使用Bdq(超过6个月)、Bdq和Dlm 联用以及孕期使用Bdq的安全性相关指导。指南的内容基于最新的参考文献和可用证据,包括尚未出版的关于成本-效益、安全性和患者治疗偏好的数据,疗效评价采用细菌学、临床特点和影像学变化等进行判断,并对未来研究领域进行了详述。结核病是“全球公共卫生紧急事件”,提高快速诊断MDR/XDRTB的结核病参比实验室能力建设,早期诊断和采用含新药、高效、低毒的新方案达到快速治愈是履行终止结核病策略的重要措施。该指南将为全球的耐药结核病治疗和控制提供重要的技术指导和支持,也值得我国的结核病防治工作者学习与参考。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突