钟 丹 乾 玲

1 湖北中医药大学，湖北省武汉市 430060； 2 湖北省中医院

心脏冠脉的供血系统由心外膜的大动脉和微循环系统共同组成，近端大的心外膜动脉主要是起传导作用，正常情况下对冠脉血流的阻力很小。由前小动脉(直径100～400μm)、微小动脉(直径<100μm)、毛细血管床(直径<10μm)、小静脉组成的冠脉微循环系统，实现了最终的气体交换和代谢废物的清除。而冠脉微循环疾病(Coronary microvascular disease，CMD)是指在各种致病因素的作用下，微循环系统中的前小动脉、微小动脉等血管出现了结构或功能性的异常，从而引起的一系列有心肌缺血证据的临床综合征。本文将从西医和中医两个角度出发探讨CMD的相关机制及目前常用的诊断方法，并对临床上常见的CMD现象进行临床特点和治疗的分析。

1 西医对CMD机制的认识

心脏冠脉的供血系统由心外膜的大动脉和微循环系统共同组成。正常情况下，心外膜的血管在没有阻塞时对冠脉血流量(CBF)的阻力很小，大约只占10%，而微循环中的前小动脉和小动脉约占冠状动脉总阻力的80%，毛细血管和小静脉占总阻力的10%[1]，这就表明整个微循环系统才是调节心脏血流的主要存在。

1.1 微循环的结构改变 诸多研究均提出，吸烟、高血压、高血脂、高血压是心血管疾病的危险因素，这些危险因素若没有及时有效的控制，随着病情的不断进展，微循环系统的血管会发生肥大性的重构，从而使管腔狭窄，微循环的阻力增加，冠脉的血流储备将显著下降，最终导致心肌的血流灌注明显减少，而减少的血流灌注又会使血管稀疏，从而进一步减少了心肌血流灌注。已有研究表明NADPH氧化酶在心血管重构中起着重要的作用，在血流动力学发生改变之后，NADPH氧化酶含量增高，它可以通过增加活性氧(ROS)和一些炎症因子的合成(如IFN-γ、IL-6等)来参与血管的氧化应激，从而损害血管，促进血管重构，在肥厚型心肌病、动脉高压患者身上多见这种弥漫性的微血管重构[2]。其他的结构异常还包括血管内阻塞、血管壁的浸润、血管稀疏以及血管周围的纤维化等[3]。

1.2 微循环的功能改变 微循环血管功能性的改变可以分为内皮依赖性和非内皮依赖性。内皮依赖性的功能性改变主要是各因素影响了血管内皮的功能，如血管内剪切力、ROS、血管周围的脂肪组织、AMP激活的蛋白激酶、钾通道、P2Y2受体等因素发生改变后使得内皮细胞释放的舒张因子(前列腺素、NO、内皮源性超极化因子等)出现不同程度的减少，同时由于氧化应激的增加也会使血管内皮释放许多收缩血管的因子(内皮素-1、血栓素A2等)[4]。这些机制共同作用导致微血管的舒张功能出现明显障碍，血管内阻力增加，心肌血流灌注明显减少。目前对于非内皮依赖性的功能性改变主要包括平滑肌的功能障碍、自主神经功能障碍以及血管内的阻塞。

1.3 血管外因素 导致CMD的另外一个重要机制就是血管外的因素。心脏的血流灌注主要在舒张期，任何能够使舒张期心室内压力高于动脉压的因素都会使心脏舒张期的时间缩短，从而使得心肌内外膜的血流灌注受到影响，常见于主动脉狭窄、肥厚性心肌病、动脉高压的患者。微循环血管主要走行于心肌及内膜中，这些患者常常因为心室压力增大以及心肌细胞的肥厚，使微血管受到挤压。同样，行心脏手术的患者也会因为心肌局部组织的水肿对冠脉微血管产生压迫，从而使微循环的阻力增加。因此管腔外的压力增大以及心脏舒张时间的缩短都有可能会导致CMD的发生。

2 中医对CMD机制的认识

2.1 中医络病理论 络病学说首次见于《内经》，发于仲景，逐渐成于明清。此后，吴以岭院士在此理论上建立了“三维立体网系统”，对现代络病理论学说进行了详细的概括与总结，提出了“脉络—血管系统病”的概念[5]。中医认为络脉是微循环系统结构和功能的统一，《灵枢·脉度》言：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙”，这同西医血管神经网络的描述是相符的。络病有着缠绵难愈、病程迁延的特点，病久正气不足，邪气入络，必有痰瘀阻滞于内，最终在多种因素的共同作用下导致络脉瘀阻，血管内皮损伤，引起微循环血管的舒缩功能异常。由于络脉本身就易瘀易滞，从而在一定程度上增加了微循环的阻力[6]。

2.2 中医气血理论 心主血脉，是指心脏具有推动血液在脉管中运行的作用，但心脏的正常搏动还依赖于阳气的温煦，因此只有阳气充沛才能保证心脏正常的主血脉作用，由此可见心、气、血、脉之间有着密不可分的关系。张璐[7]在《张氏医通》中提出“盖气与血，两相维附，气不得血则散而无统，血不得气则凝而不流。”此之道出了气血之间有着相互依存、相互为用的关系。气血调和则血行通畅，络脉得养，心肌灌注得以充足；气血不和，血液凝之不行，心络失养，心肌灌注异常，出现胸痛症状。

3 CMD的诊断

目前为止，还没有任何一项技术可以可视化地观察冠脉微循环，因此只能借助现有的一些医疗手段来间接评估微血管的功能。常用的方法就是无创性检查技术和有创性检查技术两种。

无创的检查包括结合临床症状和相关检查(例如：心电图的回落速度)来进行综合的评估，正电子发射计算机断层显像(PET)、心脏核磁共振成像(CMR)、经胸多普勒超声心电图(TTDE)、放射性核素心肌灌注显像(MPI)等。

现有常用的有创检查技术包括冠脉血流储备(CFR)、微循环阻力指数(IMR)、血流储备分数(FFR)、心肌声学造影(MCE)等。其中CFR是测量心外膜大血管和微循环血管的一个综合方法，在心外膜血管有阻塞时，对微循环功能的评估就会存在限制，而且CFR的检查易受心肌代谢、血压及舒张时间的影响，且可重复性差。相较而言，IMR因不受心外膜血管狭窄程度、血压、心率以及心肌收缩力的影响，故可以更好地判断微循环的功能。

4 临床常见的微循环障碍性疾病

4.1 CMD与急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)

4.1.1 临床特点：STEMI是一种严重危及患者生命安全的疾病，而直接经皮冠脉介入治疗(PPCI)是目前公认实现STEMI再灌注的最佳治疗方式，很多患者在时间窗内及时开通堵塞的冠脉血管可以得到很好的治疗，但是其最终成功率却取决于冠脉微循环的结构及功能的稳定。相关研究显示，部分STEMI的患者经过快速的血管开通后，心肌血流可以及时的恢复，但仍然会有5%～25%的患者在术中出现慢血流或无复流现象[8]。这说明PPCI并不能够使全部的受损心肌及冠脉微循环的血流恢复正常化，而STEMI患者术后出现慢血流或无复流现象的机制主要在于缺血、再灌注、远端栓塞以及个人易得性等各种综合因素的影响。若慢血流或无复流现象长时间未能缓解，会导致微循环血管的舒缩功能异常，最终使心肌细胞逐渐地丢失，导致心力衰竭的发生。同时冠脉微循环的障碍也是造成PPCI术后再次发生心肌梗死及心源性猝死的原因之一。

4.1.2 治疗：西医对于STEMI患者，术前会给予强化他汀和抗血小板药物，术中选择性给予替罗非班、腺苷、维拉帕米、尼可地尔等药物，或者是应用一些器械保护(如主动脉球囊反搏、应用远端保护装置、X-Sizer导管等)[9]，以此来减少术中慢血流或无复流现象。刘庆荣等人[10]对50例择期进行PCI的患者进行随机对照实验，实验组在常规的西药治疗基础之上加以丹红注射液，并分别在术后的7d和6个月后测量IMR，结果显示，IMR均值较基线均值有降低，说明中西医的结合治疗可以明显改善冠脉微循环的障碍。那世敬等人[11]通过在PCI术前预处理注射参附注射液，预处理之后可以明显改善急诊PCI术中的心肌血流灌注，降低冠脉无复流的发生率及术后主要不良心血管事件的发生。有研究[12]也证实中药参附注射液可以改善血管内皮依赖的舒缩功能障碍，通过提高一氧化氮合酶(eNOS)的水平，增加NO的合成与释放，降低内皮素-1(EF-1)的水平，从而改善血管的舒缩功能。

4.2 CMD与X综合征

4.2.1 临床特点：近40多年对于MVA的研究，使得现在临床上CSX的发现率越来越高，这类患者常因反复的胸痛于医院就诊，相比于有冠脉狭窄的心绞痛患者，CSX有着更好的预后，虽然长期预后不一定会包括死亡率的明显增加，但对生活质量始终会有一定程度的影响，心脑血管事件的发生率也会明显的增加。流行病学显示CSX在女性中多发，围绝经期更多见，有关女性缺血综合征评价(WISE)显示，有胸痛但冠脉造影正常的患者中，有47%的女性患者都存在冠脉微循环障碍[13]。临床主要表现为典型劳累后的心绞痛；胸痛时间可持续10min以上，含服硝酸甘油的效果不佳；运动后出现ST段的压低，但冠脉造影未见明显的狭窄。CSX的最终诊断需要排除其他原因诱发的心外膜冠脉痉挛以及由其他疾病(如肥厚性心脏病、扩张性心肌病、高血压性心脏病等)导致的胸痛。

4.2.2 治疗：CSX的治疗主要是改善患者的临床症状以及提高生活质量，目前西医是基于机制出发对CSX进行治疗，如使用抗血小板药物、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、硝酸盐类药物，以及近几年新型的血栓调节蛋白及雌激素的治疗等。Mao HM等人[14]对通心络胶囊进行系统评价和Meta分析发现在常规西药治疗的基础上加以通心络胶囊可以改善CSX患者的心电图，缓解心绞痛的症状，其机制可能是通过调节内皮素-1、氧自由基和一氧化氮的血浓度有关。麝香保心丸因具有芳香温通、强心益气的作用，在治疗心血管疾病上有着独特的作用。陈小林等人[15]在西医药物基础上加以此药，最终发现在治疗6个月后，治疗组的IMR明显低于对照组，FFR明显高于对照组，证实了麝香保心丸可以通过降低微循环的阻力来改善CSX的心肌缺血表现。

5 总结及展望

虽然现代医学对于冠脉微循环的机制研究已经有了比较明确的方向，但目前已有的西医方法针对CMD治疗仍未达到可期望的效果。本文中提及的丹红注射液、参附注射液、通心络胶囊、麝香保心丸这些中成药的制剂当中或有辛温通络，或有益气活血的药物，如丹参、人参、红花、附子、麝香、肉桂、水蛭、全蝎等。现有研究发现这些中药制剂可以多靶点作用于微循环，且有着明显的疗效及安全性。中药制剂很少单独应用进行CMD治疗，西医的疗效又欠佳，而中西医结合治疗不论是在缓解患者临床症状还是改善客观检查指标方面都有着明显的优越性，两者优势互补，为广大CMD的患者带去了福音。以望后期的研究在改善患者生活质量的基础上找到治愈CMD的突破口，实现最终的药物精准治疗。