胡艳滨 苏九妹 高 军

1 天津市第三中心医院分院眼科 300250； 2 天津市第三中心医院眼科

线粒体作为细胞生成能量的主要部位，是生物合成、氧化应激和细胞信号传导的中心，在生物活动中发挥重要作用。在整个细胞周期，以及在其他生命过程中，如能量供应、细胞呼吸和程序性细胞死亡中，线粒体不断进行裂变和融合，以保持正常功能状态。一旦线粒体功能障碍、甚至基因突变，影响细胞的正常生理状态，导致疾病发生，可累及多器官发病。在眼科领域，线粒体损伤逐渐受到重视，可分为基因突变所致的遗传性眼病以及功能障碍所致的非遗传性眼病，现将线粒体损伤在眼科相关疾病中的研究进行总结。

1 遗传性眼病与线粒体基因突变

1.1 视神经病变

1.1.1 常染色体显性视神经萎缩(Autosomal dominant optic atrophy, ADOA)是常见的遗性视神经病变，其特征是双侧对称性的视力丧失、视网膜神经节细胞(Retinal ganglion cells, RGCs)减少和视神经内髓鞘缺失。眼底改变表现为颞侧视盘苍白，本病可作为一种独立疾病出现，还可以伴随不同程度的听力下降、白内障、眼外肌麻痹、上睑下垂等。大部分ADOA患者与视神经萎缩1 (Optic atrophy 1， OPA1)基因突变相关[1]，OPA1为一种核基因，但其基因产物定位于线粒体，编码一种线粒体蛋白，该蛋白参与嵴重构、线粒体膜完整性维护、线粒体融合和凋亡调节，是线粒体内源发动蛋白[2]。OPA1基因突变使该种线粒体蛋白异常，导致线粒体融合受损、分裂增多，并且线粒体能量合成减少，线粒体碎片化，功能进一步降低，氧化应激反应也使得RGCs变性和凋亡，因此视神经萎缩发生并加重。在临床研究中多显示，ADOA为不完全的外显性，因此并不是所有患者均有明显的常染色体显性遗传家族史，但是基因突变多有相关性，并且相同的基因改变，在临床表现可以呈现出多样性，因此是否存在未被发现的致病基因类型，尚需进一步研究。

1.1.2 Leber遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathy，LHON)又称家族性视神经病变，是常见的致盲性视神经疾病，为线粒体点突变引起的母系遗传性疾病，多青年男性发病，以双眼同时或先后发生的急性或者亚急性中心视野缺损，眼底可见视神经退行性改变，急性期视盘毛细血管扩张作为主要的临床表现。研究表明，中国约有40%的视神经病变患者实际属于LHON病例[3]，其确诊需行基因检测。90%～95%的LHON患者与3个原发性mtDNA点突变有关，分别为ND4的G1178A、ND1的G3460A以及ND6的T14484C，不用人种或区域其基因突变位点多有区别，亚洲人群中约90%以上的LHON患者由mtDNA G11778A位点突变所致[4]。该病患者的病理改变为视网膜神经纤维层初期增厚及后期RGCs丢失。研究发现G11778A突变下调OPA1基因表达，使线粒体膜电位消失、嵴结构紊乱，致视神经损害[5]。LHON为目前研究较明确的线粒体疾病，但是其发病机制尚未清楚，除线粒体基因突变外，氧化应激等危险因素仍占有重要位置，而且关于线粒体基因突变所致的异质性问题，在LHON临床中呈现的不同表现形式，仍在研究中。

1.2 黄斑营养不良 线粒体DNA3243位点突变，根据伴发症状不同，可表现为母系遗传性糖尿病伴耳聋(Maternally inherited diabetes and deafness,MIDD)综合征以及线粒体脑肌病伴乳酸血症和脑卒中样发作(Mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis,and stroke,MELAS)综合征。文献报道称，MIDD综合征患者中86%可发生黄斑营养不良[6]， MELAS综合征患者中75%可发生黄斑营养不良，主要表现为视网膜色素异常以及视网膜色素上皮(Retinal pigment epithelium，RPE)细胞萎缩[7]。De Laat等人将线粒体3243点位基因突变所致的黄斑病变分为4级：细小的色素异常(1级)、淡黄色或轻度色素沉浊(2级)、中央凹外的脉络膜视网膜萎缩(3级)、影响中心凹的脉络膜视网膜萎缩(4级)[8]。MIDD所致的黄斑营养不良，大部分视力损害较小，视力丧失罕见。RPE细胞以及光感受器对能量需求量较高，并且在光感受器的内节富含大量的线粒体，当线粒体基因突变，ATP能量供给不足时，导致视网膜黄斑部RPE细胞以及视细胞损害，发生营养不良。Rummelt等人描述了1例MELAS合并严重的视网膜营养不良患者的视网膜组织病理学发现：视网膜后极部RPE细胞的顶端微绒毛、黑素体和吞噬体耗尽，并含有异常的线粒体，光感受器细胞内节线粒体异常、外节线粒体萎缩，周边视网膜的RPE细胞和感光细胞未受影响[9]。MELAS综合征在眼部表现除黄斑营养不良外，还可同时伴有眼外肌麻痹、视神经萎缩以及白内障的发生[9]。关于线粒体所致黄斑营养不良的研究，国内临床报道较少见，尚无一致性阐述，在临床中见到的无明显原因的黄斑色素性或萎缩性病变是否与线粒体基因突变有关，有待证实。

1.3 慢性进行性眼外肌麻痹 线粒体脑肌病是一组以线粒体功能异常为主要特征的疾病，以骨骼肌和脑等能量需求较高组织受累为主，根据其较特异的临床症状的组合，可分为多种综合征，当患者仅表现为单纯眼外肌瘫痪时，称为慢性进行性眼外肌麻痹(Chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO)，临床上患者双眼先后发病或同时发病，对称性多条眼外肌麻痹、上睑下垂，任何年龄均可发病，但30岁前多见，进展慢，眼外肌逐渐纤维化，最终眼球固定。研究表明，CPEO患者骨骼肌细胞mtDNA片段缺失范围在3.0～8.5kb/2.5～7.7kb之间，Carta报道在5.0kb存在大片段缺失，缺失位点在9570和14619bp[10]，Hansrote研究显示该病多数由线粒体DNA单一大片段缺失或A3243G 点突变造成，少数与核DNA突变有关[11]。Rummelt等人报道称，MELAS合并眼外肌麻痹患者，其组织学和超微结构显示患者眼外直肌含有红色纤维[9]，眼外肌纤维结构异常引起眼外肌麻痹。关于CPEO的详细病理生理分子机制研究尚无定论，但是其与线粒体基因突变存在明显相关性的研究，屡有报道，基因检测对于该疾病的诊断、治疗以及预后分析的等均具有重要意义。

2 非遗传性眼病与线粒体损伤

2.1 白内障 晶状体透明性依赖于晶状体上皮细胞和未成熟纤维细胞内线粒体的代谢功能,以及晶状体细胞成熟后线粒体和其他细胞器的程序性降解。白内障发生机制较为复杂，但各种类型白内障的形成均与线粒体功能相关，研究表明线粒体功能障碍及活性氧(Reactive oxygen species,ROS)失衡是年龄相关性白内障发生的重要原因[12]。电镜观察显示，儿童外伤性白内障晶状体上皮细胞的线粒体肿胀、变空，嵴变形扭曲且大量减少或消失，内膜和外膜均有破损，部分线粒体基质中甚至出现致密的、边界不清的絮状物。另外，在MELAS患者中，晶状体上皮细胞可见含有旁晶包裹体及圆形嵴的异常线粒体，临床表现为后囊性白内障[9]。线粒体损伤导致细胞能量供应障碍，引起晶状体细胞损伤，同时线粒体的自噬功能损害，细胞调控机制障碍，影响晶状体透明度的维持，晶状体混浊形成。谭健等人通过实验研究，发现环孢素A能够阻断线粒体膜通透转换孔，保护氧化损伤时晶状体上皮细胞线粒体的超微结构及功能，降低细胞凋亡率，保护损伤的晶状体上皮细胞[13]，从而为白内障防治提供理论依据。因此，在白内障形成过程中，对线粒体形态及功能的研究，利于该疾病的预防及治疗。

2.2 青光眼 线粒体功能可能受到核基因或线粒体DNA遗传变异、机械应力、青光眼眼压升高引起的慢性低灌注、外源毒性甚至光诱导的氧化应激影响而受损[14]。RGCs轴突富含线粒体, 线粒体产生的高能量是RGCs轴突无髓鞘部分的神经传导和维持最佳神经功能所必需。在开角型青光眼的开始阶段，由于血流动力学质量的改变会导致视乳头持续性或间歇性的缺血，这导致正常的线粒体功能受到负面影响，致使RGCs功能受损。处于这种状态的RGCs很容易受到二次损伤，如来自视乳头区域的星形胶质细胞和小胶质细胞释放的谷氨酸、前列腺素和一氧化氮等物质的释放，甚至是进入眼内的光线，这种由视乳头区缺血引起的事件级联最终导致RGCs以不同的速率死亡，引起青光眼性的视神经的病变。青光眼视神经的病理改变与在原发性线粒体疾病的视神经病变中观察到的视神经病变相似[14]。先天性青光眼潜在致病性mtDNA突变增加，突变的mtDNA可能导致小梁网细胞线粒体功能障碍。不管哪种青光眼类型，都显示线粒体功能障碍在该疾病发生发展中发挥重要作用。因此，保护线粒体功能对青光眼患者治疗至关重要。

2.3 老年性黄斑变性 老年性黄斑变性(Age-related macular degeneration，AMD)是一种常见眼科疾病，主要影响视网膜的中央区域，是导致老年人失明的主要原因，分为干性与湿性病变。干性病变相对较轻微，可见黄斑区的玻璃膜疣或脱色素性改变，湿性病变表现为脉络膜新生血管形成、光感受器细胞及RPE受损严重。在AMD患者的视网膜病变中，超微结构研究发现线粒体的数量和结构完整性都有所下降，线粒体损伤，增加氧化应激，细胞凋亡调控失衡，最终导致RPE死亡，促使AMD的发生及发展。在疾病的早期，干性病变同样发现线粒体损伤的存在。最近的研究还发现，AMD不仅与受损的线粒体DNA功能障碍有关，还与遗传的线粒体DNA变异有关，一项欧洲研究表明，J、T和U单倍群与AMD相关[15]。在一些AMD患者体内可发现线粒体铁蛋白的基因突变，而该突变可造成线粒体铁蛋白的功能缺失。有研究表明，线粒体基因A4917G多态性在欧洲人群中多见，其发生频率在欧洲人群中为10．6%，而在东亚人群中罕见[16]。张印博等人报道称，线粒体A4917G多态性在中国人群中罕见[17]。在线粒体DNA3243位点突变所致的黄斑营养不良中，其病理改变与AMD相似，只是发病部位为旁中心凹区域，因而国内有人对AMD患者线粒体DNA3243位点检测，但未发现有该种基因突变的发生[18]。在AMD的发生及发展过程中，线粒体功能障碍已成为公认，但是线粒体基因突变尚无统一定论，如何促进线粒体功能恢复，可作为治疗AMD的攻克方向，具有现实意义。

2.4 糖尿病性视网膜病变 糖尿病性视网膜病变(Diabetic retinopathy, DR)为糖尿病的严重并发症,已成为主要的致盲性眼病。关于该病的发病机制研究较多，包括视网膜线粒体的进展性功能障碍、mtDNA损伤、高血糖状态和视网膜毛细血管细胞凋亡加速等。研究发现，糖尿病激活视网膜基质金属蛋白酶2(Matrix metalloproteinase 2，MMP2)和MMP9，损伤视网膜线粒体，激活凋亡机制，线粒体MMP2和MMP9的增加使其功能紊乱，并开始破坏其DNA，从而引发ROS增加[19],而ROS又可导致线粒体内DNA的氧化损伤，影响线粒体呼吸功能、降低线粒体膜电位，导致细胞功能障碍，促进视网膜毛细血管细胞凋亡，从而形成恶性循环，DR逐渐加重，因此线粒体功能障碍在糖尿病视网膜细胞凋亡中起重要作用。谢琳等人通过动物实验研究发现：糖尿病大鼠随着病程延长，视网膜血管细胞mtDNA损伤加重，其编码基因及转录调控基因mRNA的表达均相应下降，黏附分子表达上调，黏附分子表达增加募集白细胞黏附，进而引发局部炎症反应，可能是毛细血管闭塞的原因之一，因此视网膜血管细胞mtDNA氧化损伤在DR发生发展中可能起着重要作用[20]。在高糖作用下,线粒体的结构和功能遭到破坏并发生氧化应激反应，促进DR发生。从线粒体功能保护方面出发，以防DR发生，是否有效尚无依据，毕竟高糖状体是糖尿病并发症的始作俑者，但是保护线粒体功能，利于保护视网膜功能恢复。

3 小结

线粒体基因突变及线粒体功能障碍，通过不同途径引发眼部疾病发生，在病因研究中逐渐受到重视，尽管目前对于线粒体基因突变尚无有效治疗方法，但通过基因检测可明确诊断，且在基因突变所致的遗传眼病的预防中可发挥指导作用；另外，通过对不同眼病线粒体功能障碍方面的研究，了解其发病机制，可从不同途径保护线粒体功能，为预防疾病发生和控制疾病进展提供治疗依据。