李玖林 冯胜岚 敬然 曹文灿 蒋明君 李昕蓉

1 变应性鼻炎与注意力缺陷多动障碍概述

变应性鼻炎（allergic rhinitis,AR)是指易感个体接触变应原后，主要由免疫球蛋白E（Immunoglobulin E,IgE）介导的以鼻痒、喷嚏、流清涕、鼻塞为主要特征的鼻黏膜慢性炎症[1]。儿童AR已经成为儿童主要的呼吸道炎性疾病，发病率高。我国儿童AR患病率约为15.79%（95%CI：15.13～16.45)且呈逐年增高的趋势[2]，严重影响儿童的学习成绩、睡眠、发育、行为及身心健康[3-5]。然而，由于AR不属于急危重疾病，大部分家长及医生都不够重视，而儿童轻中度AR患者临床表现多不典型，缺乏主诉，使得AR常常被忽略或被误诊为感冒[6]。部分AR患儿因鼻痒、鼻塞而经常出现揉鼻、捏鼻、耸鼻、歪嘴等动作[7]，表现出学习时注意力不集中、多动症状，家长常因此误认为自己的孩子患有“多动症”。

注意力缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)是儿童时期最常见的精神心理行为障碍之一，多动、冲动和注意力不集中是其三大核心症状，会严重影响患儿的身心健康、学业、家庭及生活环境[8]。在我国，儿童ADHD总发病率约为5.7%，男童发病率约为7.5%，女童发病率约为3.4%，呈逐渐上升趋势[9]。ADHD患儿常出现学习时注意力不集中、爱做小动作，生活中性格任性、行为冲动，导致患儿学习成绩差、人际交往缺失、易遭受部分老师及同学的厌恶，引起患儿严重的身心成长障碍[10，11]。有学者指出，70%ADHD患儿在青春期仍表现出ADHD症状，30%可发展为成人多动症，也有观点认为ADHD可以是终身疾病[12]。研究表明，儿童时期患有ADHD的患儿，成年早期犯罪率为常人5～10倍，成年后不良行为也明显多于常人，给家庭和社会造成严重的影响[13，14]。

过敏性疾病和ADHD的联系自20世纪80年代以来一直被怀疑和研究。大量研究显示，AR与ADHD之间存在一定的因果关系[15-17]，不过也有部分学者持怀疑态度。本文将对AR与ADHD之间关系的最新研究进展进行综述。

2 AR与ADHD的流行病学关系

AR与ADHD均为儿童中的常见疾病，近年来二者患病率均呈持续上升趋势，且二者均主要发病于相似年龄段的儿童[18]。

自20世纪80年代以来，已有众多的研究发现AR可增加患ADHD的风险。Schans等[19]指出变应性疾病患儿患ADHD的风险增加，较正常儿童组高30%-50%。Feng等[20]使用儿童行为检查表对AR儿童与健康儿童进行评级时，发现AR与注意力不集中和情绪不稳定相关的得分较高。Chen等[21]在一项对儿童进行了10年跟踪调查的大型纵向研究中发现，三岁前有AR病史的儿童在年龄较大时患ADHD的风险更高。Chen等[22]通过横断面分析指出患有AR的儿童出现ADHD症状与AR的严重程度、病程和皮肤指数有关，这种联系在男性儿童中更为明显，曹载载等[23]也得到了相似的结果。

多位学者发现ADHD患者有更高的AR患病率。有学者在ADHD患儿中进行皮肤点刺实验，结果显示ADHD患儿阳性率较普通儿童更高（67.5%VS45%)，并认为ADHD患儿有更高的变应性鼻炎发生率[24]。Brawley等[25]监测30例ADHD患儿的AR患病率，发现其中有过AR症状者占80%，皮肤点刺试验阳性者占61%，所有人均有过敏家族史。Chou等[26]通过一项横断面研究发现ADHD组和普通人群组中AR患病率分别为28.4%和15.2%，通过回归分析得出ADHD患者AR患病率明显高于普通人群（OR=1.83；95%CI=1.48～2.27；p.0001)。一项荟萃分析[27]的结果表明，ADHD儿童比他们的同龄人更容易患过敏性疾病。ADHD患者患AR的几率增加59%（OR=1.59，95%CI=1.13～2.23)，患哮喘的几率增加80%（OR 1.80，95%CI为1.57～2.07)。

一项变应性疾病和ADHD症状之间联系的时间顺序的研究[28]发现，对于大多数参与者来说，特应性疾病症状和ADHD症状之间存在显著的相关性。然而，参与者之间ADHD、变应性疾病、睡眠问题和药物使用之间的关系有不同的方向、体征和时间。将ADHD症状作为结果，在一些参与者中，过敏或睡眠问题的症状与ADHD症状之间存在关系。睡眠问题和ADHD之间也存在负的交叉滞后关联。变应性疾病和ADHD之间的交叉滞后关联在参与者之间的方向不同。

总而言之，这些研究的数据揭示了AR和ADHD之间的相互联系：AR可增加患ADHD的风险，ADHD患者有更高的AR患病率。尽管到目前为止两者之间的关系还存在争议，还没有建立起明确的因果关系。

3 AR与ADHD的联系

虽然目前为止ADHD的病因还不是非常明确，但部分学者认为它与过敏性疾病有许多共同因素，主要包括生理病理、神经免疫、遗传、环境[29]、睡眠[30]和炎症[31]等因素。

3.1 AR与ADHD的生理病理联系

3.1.1 炎性细胞因子

有学者曾提出假设[32]，认为在长期与过敏相关的炎性细胞因子接触后，可能会导致前额皮质的发育异常，或者对大脑中重要神经递质的新陈代谢产生影响。过敏性疾病是全身性炎症过程，组织和血清中的炎性细胞因子均会增加[33]。儿童时期，人体免疫系统尚不成熟，AR患儿致敏后可释放出高水平炎性因子，部分炎性细胞因子如白细胞介素-2（Interleukin-2,IL-2）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-a）、超化因子等，可透过血脑屏障[34]，通过神经免疫机制，激活与执行认知、动机和注意力相关的前额叶皮质，从而导致ADHD的发生[35，36]。

在ADHD患者中，与正常儿童相比，可见IL-2、IL-6、IL-10、IL-13、IL-16及干扰素等炎性细胞因子水平升高。炎性因子的增加与血脑屏障的破坏有关，可能在神经精神疾病的发病机制中起着重要的作用[34]。研究发现，炎性细胞因子可激活动物[37]和人类[35]情感和行为相关的大脑区域，并可通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴间接影响大脑神经元活动[22]。

3.1.2 神经生长因子

有学者认为[15]，神经生长因子（Nerve growth factor,NGF）在AR与ADHD中有着重要的作用，神经系统和免疫系统可能通过神经生长因子联系起来。NGF是一种对维持神经元的生长、发育、繁殖有着重要作用的生物活性分子，在神经系统的发育及正常功能表达中有着不可或缺的作用[38]。有理论认为，NGF可以促进人类肥大细胞亚型的分化，增强炎症反应[39]。在免疫相关性疾病的生物体液中，NGF会升高，并在变态反应性炎症和组织重塑中起重要作用。反过来，在这种持续炎症的患儿体内，NGF会超过正常值，进而可能出现ADHD神经症状。有研究显示，ADHD患者体内的的NGF水平较正常人升高。NGF浓度与过敏症状和ADHD症状轻重程度相关，当症状被控制时，体液中NGF水平会下降[15]。

也有观点认为[40]，信号转导和转录激活因子6（Signal transducer and activator of transcription 6,STAT6）可参与免疫系统、细胞增殖和凋亡的调节，既与过敏性疾病关系密切，又在ADHD的发病中起着重要的作用。

3.2 睡眠在AR与ADHD中的作用

睡眠障碍可能是AR与ADHD之间的一个中介因素。Brawley等[25]认为ADHD是AR的一种行为并发症，AR患儿可能因鼻塞等症状导致睡眠不佳，从而引起白天注意力不集中、身心疲惫和冲动等表现。AR可影响患儿睡眠，发病期间由于鼻塞严重，可导致睡眠期间每分钟通气量明显减少，睡眠质量下降。调查发现约2/3的AR儿童有夜间醒来史，75%存在入睡困难，78%存在睡眠不良[41]，且AR症状越严重，对患儿睡眠的影响就越大[42]。曹瑞娟等[43]指出AR患儿出现夜间难以入睡、夜间易醒等症状与鼻塞、流涕等鼻部症状在视觉模拟评分量表（Visual Analogue Scale,VAS）评分上呈正相关，出现注意力不集中、易怒等症状与夜间易醒、夜间难以入睡呈正相关。大脑的正常发育需要充足的睡眠。夜间打鼾是AR常见的并发症之一，一项大样本显示4～7岁AR患儿中，存在夜间打鼾者占28.1%，而对照组儿童仅有6.0%有夜间打鼾表现[44]。由美国心肺血液研究所资助的一项研究结果表明，睡眠中出现频繁打鼾或有呼吸暂停等睡眠障碍的儿童，在5岁时进行智力、记忆和基本认知方面的测试，得分均低于同龄对照组，并且还存在较多的行为问题[45]。AR引起的睡眠不足可能导致以大脑前额叶上下环路为主的大脑特定区域功能异常[30]，进而对患儿的认知功能、行为和情感等产生负面的作用[46]，从而导致患儿出现注意力不集中、多动、冲动等症状，这些症状正是ADHD的主要症状。

3.3 精神心理因素在AR与ADHD中的作用

在过敏性疾病发展的过程中，其症状并不局限于过敏性疾病本身，还可能合并某些神经心理障碍和行为异常[47]。研究显示[48]，AR患者中10%心理健康状态欠佳，13%处于心理亚健康状态，77%心理状况良好。AR患者较常人更多出现在躯体化、敌对、焦虑、强迫症状以及精神病性上的表现。AR患儿常表现出的易激惹和情绪、行为异常与其鼻炎症状密切相关[3]。反复出现的鼻部症状常使患儿心情烦躁，甚至导致心理障碍，其中流鼻涕是患儿觉得尴尬的主要原因[43]。AR患儿因鼻塞、流涕等症状，常会在公众场合做出擤鼻涕等不雅动作，有时会遭人奚落，这会使部分患儿缺乏自信、社交能力低下、易冲动[3]。生活中长期压力过高会干扰ADHD相关大脑结构的发育，影响认知，并导致ADHD或类ADHD症状[22]。

4 AR与ADHD在祖国医学上的关联

4.1 基于“三有余，四不足”论述小儿AR与ADHD的联系

AR在祖国医学上可归于“鼻鼽”的范畴。ADHD在中医古籍上并无相关记载，根据注意力不集中、多动和冲动三大核心症状，可归于“失聪”、“脏躁”、“健忘”的范畴。明代儿科圣手万全依据小儿病理生理特点，提出“三有余，四不足”的学说，即“阳常有余，阴常不足，肝常有余，脾常不足，心常有余，肺常不足，肾常不足”。小儿的生理病理特点，可能是小儿鼻鼽与ADHD之间的相互联系的基础。许尤佳等[49]、任勤等[50]均认为小儿鼻鼽发病主要原因是小儿肺脾肾三脏功能不足。肺气不足，则卫表不固，腠理疏松，易受外邪侵袭，导致肺失宣降，通调水道失司，水湿停聚，上凌鼻窍。脾虚则运化失司，一方面不能及转输津液，津液停聚，化为痰湿等病理产物；另一方面，脾失运化，不能消化水谷，食积脾胃，久则酿生痰湿。肺为贮痰之器，痰湿停聚于肺部，则导致肺失宣降，上积于鼻则导致鼻窍不通，出现鼻塞、流涕、喷嚏等症状。常克教授[51]认为小儿肺脾肾三脏不足，则少阴少血少精，又易生痰化饮化湿。心、肝两脏有余，阳气有余，故易生风生火。肺脾肾不足，则意志不坚，髓海不足，则易出现注意力不集中、记忆力下降等表现；心阳、肝阳有余，则可出现多动、冲动、易怒等表现。

4.2 风邪在小儿AR与ADHD中的作用

风邪可能是鼻鼽与小儿多动症相互联系的一个中介因素。晃思祥名老中医[52]提出了风鼽理论，认为鼻鼽发病时多见“鼻痒、流涕、喷嚏”等症状，并有着“突发突止，反复发作”的特点，符合风邪致病起病急骤、变化无常、易袭阳位及易兼夹它邪为病的致病特点。汪受传[53]则从伏风论治小儿鼻鼽，认为鼻鼽属于反复发作，难以彻底治愈的疾病，需要从其先天禀赋上寻求病因。若是先天禀赋有异，如阴虚体质或气虚体质者，外风侵袭时易留滞体内而形成伏风，可归于“内风”范畴，又易于受外风引动而发病。部分鼻鼽患儿有过敏史或过敏家族史，可作为患儿体质异禀，伏风内蕴的依据。宋启劳[54]认为小儿多动症患者注意力不集中，兴趣多变，不持续、不稳定，动作多样，符合风邪变化无常、风性主动的致病特点，故可从“风”论治。常克[51]认为用“树欲静而风不止”来形容小儿多动症，其因有四：一者，小儿易反复感冒，风邪郁于太阴，上扰神明，则可见多动不安。二者，风邪入里，内犯于厥阴，引动肝风，则可见小儿冲动任性。三者，风为阳邪，轻扬开泄，损伤阴液，阴虚不能敛阳，则可动风乱神。四者，现代小孩用眼过度，久视伤血，肝血耗伤，血虚亦可动风。清代名医王旭高在《西溪书屋夜话录》曾言：“凡人必先有内风而后外风，亦有外风引动内风者”。故小儿鼻鼽患者先天禀赋不足，内有伏风，外有风邪外袭，两风相合，更易引动肝风，导致小儿多动症的发生。

5 AR与ADHD的治疗策略

AR是主要由免疫球蛋白IgE介导的慢性变态反应性炎症，其治疗目的以缓解患儿症状，防止复发为主，治疗原则应包括尽量避免接触变应原，正确使用抗组胺药及糖皮质激素，有条件者可行特异性免疫疗法[1]。祖国医学有许多治疗AR验之有效的中药方剂，可对证选用适合的中药方剂治疗。

ADHD是一种慢性精神心理行为障碍，其治疗需要根据患儿所处的不同发育时期，采用多种学科、多种模式结合的长期个体化综合治疗，以缓解患儿症状为目的，帮助患儿增强自信、提高学习和社会适应能力，减少冲动及破坏行为[8]。ADHD治疗主要包括学校及家庭长期心理干预和药物治疗。药物治疗可选用中枢兴奋剂如盐酸哌甲酯、盐酸哌甲酯等，亦可对证选用中药方剂治疗。

一些研究表明，当AR患者接受有效的治疗使其症状得到控制时，ADHD评分会得到改善。ADHD症状在变应性鼻炎儿童中很常见，虽然有部分不足以达到诊断ADHD的诊断标准，但是在治疗AR患儿的过程中，除了重视疾病本身的诊治外，还应关注其的精神心理健康，加强心理疏导，或可减少注意力不集中、易怒等症状出现，促进AR患儿身心健康发展。研究表明[15]，对于患有AR合并ADHD的患儿，使用抗组胺药（西替利嗪)和兴奋剂（哌醋甲酯)联合治疗取得了优异的效果，不仅提高了对过敏性和多动症症状的治疗效果，而且联合使用的两种药物可能达到协同作用，从而有可能降低中枢兴奋剂的毒性。因此，正确评估和治疗AR，以及其他可能的特应性疾病，可能会对ADHD症状有潜在的好处。

6 总结与展望

综上所述，大量的研究发现AR可增加患儿患ADHD的风险，ADHD患儿有更高的AR患病率。因此，对AR患者进行合理的心理疏导，改善睡眠质量或可减少注意力不集中、易怒等症状出现；对合并有AR的ADHD患者进行有效的抗AR治疗可能有利于ADHD症状的控制。虽然目前尚不能确定AR是否或如何参与ADHD的病因，但在儿童ADHD的综合评价和治疗中，过敏症状评估是可以进行考虑的。对AR患儿相关ADHD症状和对ADHD儿童过敏症状联合进行评估和干预可能是有益的探索。