晏僖，杨小枫

癫痫是脑部神经元高度同步化异常放电引起的慢性疾病。目前癫痫的患病率为1%，其中30%的患者为药物难治性癫痫，部分药物难治性癫痫患者可以选择手术治疗，但仍有相当部分的患者手术疗效不佳或缺乏手术适应证[1]；因此，不断出现新的治疗方法[2]。近年来精准医疗已经成为现代医学发展的趋势。过去二十年，光遗传学及化学遗传学因为能够特异性地调节神经元的兴奋性，已经被引入到癫痫治疗的研究之中。另外，不依赖光照装置植入的非侵袭性的优点，使得化学遗传学技术在临床转化上更具有前景[3]。化学遗传学是一种通过改造生物大分子物质，使其能与先前无法识别的小分子化学激动剂相互作用的方法[4]。目前已成功改造的大分子包括：蛋白质激酶、代谢酶、配体门控性离子通道和G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors，GPCRs)等[2]。基于GPCRs改造的，只由特定药物激活的受体(designer receptors exclusively activated by designer drugs，DREADDs)技术是目前应用最广泛的化学遗传学技术。现对DREADDs技术的机制及其在癫痫治疗中的研究现状综述如下，并对该技术今后的临床转化进行展望。

1 DREADDs技术

2007年，Roth和Armbruster等首次报道了DREADDs技术。其团队通过对酵母的人毒蕈碱型乙酰胆碱受体M3亚型(human M3 muscarinic receptor,hM3)进行数轮随机诱导突变并进行筛选，从而得到不能与乙酰胆碱结合的受体。但这一受体可与纳摩尔浓度级别的氯氮平的氮氧化物(clozapine-N-oxide,CNO)结合。该受体具有Y3.33C和A5.46G两个氨基酸位点突变。CNO作用于该受体后激活类似乙酰胆碱作用于M3受体的Gq信号通路，使细胞内Ca2+浓度增加，在成熟神经元中产生去极化，引起细胞兴奋性增加，因此被命名为hM3Dq[5]。……