叶有志，潘建洪，隋志红，金旦妮

（台州仙琚药业有限公司，浙江 台州 317016）

屈螺酮（Drospirenone）是由德国先灵公司（Schering AG）开发的一种具有天然孕酮活性的内酯类孕激素，临床上通常与炔雌醇组成复方雌孕激素制剂，被广泛应用于女性口服避孕，商品名为优思明（Yasmin）。除了避孕外，优思明还具有抗盐皮质激素活性，防止体液潴留而引发的体重增加及对抗与雌激素相关的钠潴留等药物活性，市场前景广阔[1-6]。

化合物5-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(1)是合成屈螺酮的关键中间体，经水解、环丙化、格氏加成、氧化环合、脱水等步骤可得到产物屈螺酮（PivO 为新戊酰氧基，TSOH为对甲苯磺酸）[7-8]：

化合物1 合成方法主要有2 种。均是以7α溴-5，6β-环氧-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氯氧基-5β-雄甾烷-17-酮(2)为原料，经过溴代、开环脱溴等步骤制得化合物1。其中，路线1是经甲磺酰化/溴代的方法实现7位的溴引入，但吡啶和甲磺酰氯都是属于易致癌试剂，环境污染严重，不适合工业生产[8]；路线2 是通过以二溴海因作为溴源，一步法实现羟基的溴代，但该方法选择性较差，杂质极性相近，难以分离。

本研究在路线1的基础上对溴代工艺步骤进行改进，以达到简化操作、提高收率、降低成本和减少污染的目的。用对甲苯磺酰氯（TsCl）替代危险试剂甲磺酰氯，同时也避免有毒有害试剂吡啶的使用，不仅可提高磺酰化反应选择性和收率，而且降低生产成本，减少三废的排放量。

1 实验部分

1.1 仪器和原料

Bruker 400 MHz 型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS 为内标），Buchi 数字熔点仪，Thermo Finnigan质谱仪，Heidolph磁力搅拌器。

化合物2，自产；其余原料均为试剂级。

1.2 化合物的合成

1.2.1 苯磺酰化反应

向250 mL 单口烧瓶中加入化合物2（3.85 g，10 mmol）以及二氯甲烷100 mL，在冰水浴条件下保持5 min 以上。向反应体系中分批次加入TsCl（5.70 g，30 mmol）、4-二甲氨基吡啶（1.22 g，10 mmol）以及三乙胺（Et3N，5.05 g，50 mmol），冰水浴条件下保持2 h 后，缓慢升至室温。搅拌10 h，TLC监测反应完全。加入300 mL 水萃取得有机层，减压浓缩得到黏稠状化合物，加入30 mL无水甲醇溶液，在回流温度下搅拌至完全溶解。降至室温，过滤得白色粉末中间体（化合物5）4.31 g，产率85%。反应式为：

化合物5 熔点167.3～169.2 ℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.89 （d，J=8.1 Hz，2H） 7.39（d，J=7.9 Hz，2H），5.04（d，J=8.9 Hz， 1H），4.76（t，J=10.8 Hz，1H），3.36（s，1H），2.49（s，3H），2.44～2.38（m，1H），1.21（d，J=2.7 Hz， 8H）。13C NMR （100 MHz， CDCl3）δ215.45， 177.81， 144.90， 134.95， 129.87，127.36，82.95，69.99，66.96，63.37，27.05。ESIMS：543.2340[M+H]+。

1.2.2 溴代反应

向100 mL 单口烧瓶中加入上述磺酰化物中间体（4.31 g，8.5 mmol），LiBr（4.43 g，51 mmol）以及N，N-二甲基甲酰胺（DMF）30 mL，升温至80 ℃，搅拌至完全溶解，TLC 监测直至反应完全（12 h）。加入200 mL 水，降温至60 ℃，搅拌过夜，析出大量白色固体粉末，冷冻，抽滤得溴代物4 3.64 g，产率97%。反应式为：

溴代物4 熔点181.5～182.9 ℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ4.87～4.80（m，1H），4.38（d，J=2.0 Hz，1H），3.48（d，J=10.5 Hz，1H），1.20（s，9H），1.09（s，3H），0.98（s，3H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ215.45， 177.81， 72.64， 71.51，61.33，27.41。ESI-MS：451.1410[M+H]+。

1.2.3 脱溴开环反应

向50 mL的圆底烧瓶中1.4 g锌粉和5 mL四氢呋喃溶液，并在N2保护下搅拌5 min，然后加入化合物3（3.4 g，7 mmol），在60 ℃下搅拌3 h。TLC跟踪反应完全后，冷却至50 ℃，过滤锌粉，减压浓缩滤液得到固体，将固体溶于25 mL 质量分数5%的乙酸水溶液中，在10 ℃下搅拌1 h，滤出固体并用水洗涤、干燥得粗产物2.7 g。将粗产物用叔丁醇甲基醚和乙酸乙酯（体积比1:1）进行重结晶得到化合物1 2.3 g，产率81%。

化合物11H NMR（400 MHz，CDCl3）δ5.76（dd，J=10.2，1.7 Hz，1H），5.60（dd，J=10.2，2.8 Hz，1H），4.77（t，J=2.7 Hz，1H），1.25（s，9H），1.02（s，3H），1.00（s，3H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ215.89，176.93，135.30，126.52，74.22，70.26，27.19。ESI-MS：389.2640[M+H]+。

2 结果与讨论

2.1 苯磺酰化反应影响因素

现有的溴代方法存在着吡啶用量大、反应收率低等缺点。本研究尝试采用苯磺酰化/溴代2 步制得屈螺酮关键中间体，重点考察苯磺酰化工艺中磺酰化试剂、缚酸剂及催化剂等因素对反应收率的影响。结果见表1。

表1 苯磺酰化反应条件优化Tab 1 Optimization of benzensulfonylation reaction conditions

由表1可知，以TsCl为磺酰化试剂时，吡啶作为缚酸剂的效果较好，Et3N 也可以中等的收率得到目标产物。考虑到工艺的绿色清洁，选择Et3N作为缚酸剂。

为了进一步提高反应收率，考察了4-二甲氨基吡啶（DMAP）对该反应的催化活性的影响。结果表明，DMAP 可以显著提升产物收率，当加入化合物2等摩尔的DMAP作为催化剂时，反应最高收率可达85%。进一步考察了酰化试剂及缚酸剂的用量对反应收率的影响。结果表明，增加或减少酰化试剂及缚酸剂的用量，酰化物的收率均有一定程度降低。当2 与DMAP 的摩尔比降低至0.5时，产物的收率显著降低（60%）。以对硝基苯磺酰氯作为磺酰化试剂时，反应收率略有降低。综上所述，苯磺酰化反应的较优条件已经确立：选用与2 摩尔比为5 的Et3N 作为缚酸剂、与2 摩尔比为3 的TsCl 为酰化试剂时，与2 摩尔比为1 的DMAP为催化剂时反应收率为佳。

2.2 溴代反应影响因素

中间体5 经过LiBr 溴代后得到7-溴化合物4。以LiBr 作为溴源，考察溴代试剂用量、反应溶剂及反应时间对产物4 收率的影响，结果见表2。首先采用DMF作为反应溶剂，考察LiBr用量对反应收率的影响。

由表2可知，LiBr与5的摩尔比为6时，产物4的收率最高；当采用二甲基乙酰胺（DMAC）作为反应溶剂时，反应收率降低至92%；进一步考察反应时间发现，延长反应时间至15 h 无法进一步提高反应收率，而缩短反应时间至6 h，收率显著下降。综上所述，溴代反应的较优条件已经确立：选用DFM 作为反应溶剂，LiBr 与5 的摩尔比为6时，反应12 h时收率为佳。

表2 溴代反应条件优化Tab 2 Optimization of bromination reaction conditions

2.3 脱溴开环反应影响因素

上述中间体4 经过开环脱溴得到产物1。考察了温度和反应时间对化合物1收率的影响因素，结果见表3。

表3 脱溴开环反应条件优化Tab 3 Optimization of debromination ring opening reaction conditions

由表3 可知，随着反应温度的提高，化合物1的收率也随之上升，当反应温度为60 ℃时，收率可达65%；进一步考察发现，适当延长反应时间有助于反应的进行，当时间延长至3 h时，收率可提升至81%。

3 结 论

以7α溴-5，6β-环氧-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氯氧基-5β-雄甾烷-17-酮为原料，经过苯磺酰化、溴代及开环脱溴等反应制得5-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾-6-烯-17-酮。其中，溴代反应在原工艺基础上进行了优化，用对甲基苯磺酰氯替代甲磺酰氯，以减少危险化学试剂在工业生产上的使用，有效的减少化学污染；同时采用三乙胺、DMAP 体系替代原先的吡啶，减少了废水的产生。

优化后的工艺路线提升了反应收率，总收率达66.8%，具有较好的社会经济效益。