郭建法，王 涛

(辽宁众辉生物科技有限公司，辽宁阜新 123129)

戊唑醇是一种高效、广谱、内吸性三唑类杀菌剂，由德国拜耳公司于1986年开发，在全球被广泛应用，具有保护、治疗、铲除、持效期长等优点[1]。戊唑醇主要用作种子处理剂和叶面喷雾，防治小麦、水稻、花生、蔬菜、香蕉、苹果等作物的多种真菌病害，对柄锈菌属、白粉菌属、核腔菌属、壳针孢属等引起的病害都能起到有效的防治，如禾谷类作物的白粉病、根腐病、黑穗病和多种锈病等[2-3]。戊唑醇也能对作物和作物根系的生长起到促进作用，使得作物更加浓绿，植株更为健壮，从而增加作物产量[4]。由此可见，戊唑醇具有巨大的经济效益和社会效益。

文献报道的戊唑醇合成工艺都是以对氯苯甲醛和频呐酮为原料，经过羟醛缩合、双键氢化、羰基环氧化、环氧开环加成等合成步骤得到[1,5-9]，其合成工艺路线如图1所示。

在最后一步戊唑醇的合成中，目前报道的合成方法都以戊环氧和1,2,4-三氮唑为原料合成戊唑醇，有以下几种合成方法：

⑴ 黄新辉等[7]报道采用环己醇为溶剂，加热至150 ℃保温20 h，戊唑醇收率53.8%。该合成方法的戊唑醇收率较低，原料成本偏高，而且保温温度较高，保温时间也较长，能耗较高。

⑵ 高仁君[8]采用正丁醇为溶剂，133 ℃保温4 h，戊唑醇收率79.0%，含量96.0%左右。此合成方法收率有所提高，但是纯度没有达到高纯度98%的要求。

⑶ 张之行等[9]报道在一定的溶剂和催化剂条件下回流带水，戊唑醇的收率约为83.0%，含量95.0%。该合成方法通过引入特定的溶剂和催化剂回流带水，戊唑醇收率有进一步提高，但是戊唑醇含量仍偏低，原料成本也偏高。

上述这些合成方法的戊唑醇的收率和含量都偏低，需要进一步优化改进和提升，从而降低戊唑醇的原料成本，提高市场竞争优势。由于1,2,4-三氮唑存在互变异构现象(即1H-1,2,4-三氮唑和4H-1,2,4-三氮唑)，笔者在优化中发现戊环氧与1,2,4-三氮唑在开环加成时，会产生4H异构体杂质，从而会影响戊唑醇的合成收率和产品含量。本文重点开展最后一步开环加成反应的合成工艺优化。以戊环氧和1,2,4-三氮唑为原料，对反应各个关键参数的优化，如对反应温度、催化剂和溶剂种类、投料配比、投料方式等进行详细优化筛选，选择性开环加成得到戊唑醇，减少异构体杂质，从而提高其收率，降低原料成本，提高产品竞争力。

1 试验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：安捷伦1260液相色谱仪(美国安捷伦公司)；安捷伦液质联用仪(美国安捷伦公司)；布鲁克400 MHz核磁共振仪(瑞士布鲁克公司)；爱朗N-1100旋转蒸发仪(日本东京理化公司)；搅拌器：MY2010 (上海梅颖浦仪器有限公司)。

试剂：戊环氧(98%，辽宁众辉生物科技有限公司)；氢氧化钠、氢氧化钾、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等(AR，国药集团化学试剂有限公司)；1,2,4-三氮唑[99%，阿拉丁试剂(上海)有限公司]。

1.2 试验方法

在装有回流冷凝管、温度计和搅拌器的500 mL四口烧瓶中加入戊环氧60.0 g (0.25 mol)、1,2,4-三氮唑20.5 g (0.30 mol)、N-甲基吡咯烷酮(NMP) 40.0 g、氢氧化钾6.5 g (0.10 mol)，加热至105 ℃保温搅拌10 h，反应结束后，反应液减压蒸馏回收溶剂N-甲基吡咯烷酮，剩余物加入甲苯和水，静置分层，有机相冷却降温至5 ℃，过滤，烘干得到戊唑醇白色固体70.8 g，含量98.3% (HPLC)，收率91.8%。LC-MS (m/z): 308 [M+1]+。

2 结果与讨论

2.1 催化剂对戊唑醇含量与收率的影响

2.1.1 催化剂种类对戊唑醇含量与收率的影响

反应条件同1.2节，考察不同催化剂对戊唑醇含量与收率的影响，结果见表1。

表1 催化剂种类对戊唑醇含量与收率的影响

碱在戊环氧和三氮唑开环加成反应中起到催化剂的作用，碱性的条件有利于环氧的开环，促进戊唑醇的生成。由表1可知，不同的碱性催化剂，对戊唑醇的收率影响较大；碱性太弱，原料反应不完全，戊唑醇收率低；随着碱性的增强，原料戊环氧能反应完全，当选用KOH作催化剂时，收率和含量最高；选择碱性更强的甲醇钠作催化剂时，戊唑醇的收率也没有明显提高；选择有机胺作碱性催化剂时，戊唑醇收率也较低。故选择KOH为开环加成反应合适的催化剂。

2.1.2 催化剂用量对戊唑醇含量与收率的影响

反应条件同1.2节，考察催化剂用量对戊唑醇含量与收率的影响，结果见表2。

表2 催化剂用量对戊唑醇含量与收率的影响

由表2可知，随着催化剂当量减少，戊唑醇的收率也降低，这主要是因为催化剂当量不足，原料转化不完全；当催化剂当量达到0.4 eq时，戊唑醇收率达到最高，继续增加催化剂当量，戊唑醇收率反而下降了，杂质变多了。故选择合适的催化剂当量为0.4 eq。

2.2 溶剂对戊唑醇含量与收率的影响

2.2.1 溶剂种类对戊唑醇含量与收率的影响

反应条件同1.2节，考察不同种类溶剂对戊唑醇含量与收率的影响，结果见表3。

表3 不同种类溶剂对戊唑醇含量与收率的影响

由表3可知，不同种类的溶剂对戊唑醇的收率和含量有较大影响，选择合适的溶剂有利于反应的转化，缩短反应时间，提高反应收率和含量。使用非极性溶剂如甲苯和氯苯等的收率明显偏低；极性质子溶剂正丁醇收率中等，而极性非质子溶剂NMP收率最高；PEG-400收率略低，且在后处理时进入水相后，难以回收。故反应溶剂优选N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

2.2.2 溶剂用量对戊唑醇含量与收率的影响

反应条件同1.2节，考察溶剂NMP用量对戊唑醇含量与收率的影响，结果见表4。

表4 溶剂NMP用量对戊唑醇含量与收率的影响

由表4可知，溶剂用量对戊唑醇的收率和含量都有影响。随着溶剂用量的增加，戊唑醇的收率和含量均先增加后降低，这说明溶剂用量太少，可能副反应增加，而溶剂用量太多，也不利于戊环氧和三氮唑分子之间的开环加成。当溶剂用量和戊环氧质量比为2∶3时，戊唑醇收率和含量达到最高。故选择溶剂用量为戊环氧质量的2/3，即40 g。

2.3 反应温度对戊唑醇含量与收率的影响

反应条件同1.2节，考察反应温度对戊唑醇含量与收率的影响，结果见表5。

表5 反应温度对戊唑醇含量与收率的影响

由表5可知，反应温度过低，原料戊环氧转化不完全，戊唑醇收率下降，而反应温度过高，副反应增加，杂质变多，戊唑醇收率和含量也随之下降。故反应温度选择105 ℃为佳。

2.4 反应时间对戊唑醇含量与收率的影响

反应条件同1.2节，考察反应时间对戊唑醇含量与收率的影响，结果见表6。

表6 反应时间对戊唑醇含量与收率的影响

由表6可知，反应时间为7 h时，原料戊环氧仅剩余0.3%，基本反应完全，但戊唑醇异构体占比较高，影响戊唑醇收率；随着反应时间的延长，发现戊唑醇异构体慢慢转化为戊唑醇，当反应时间达到10 h时，戊唑醇含量和收率达到最高，进一步延长保温时间，戊唑醇可能出现分解现象，含量和收率均下降。反应时间越长，能耗也越高，综合考虑，选择反应时间10 h较为合适。

2.5 三氮唑用量对戊唑醇含量与收率的影响

反应条件同1.2节，考察三氮唑用量对戊唑醇含量与收率的影响，结果见表7。

表7 三氮唑用量对戊唑醇含量与收率的影响

由表7可知，三氮唑当量的较低时，原料戊环氧反应不完全，戊唑醇收率偏低；随着三氮唑当量的增加，戊唑醇收率呈现上升趋势，当三氮唑当量达到1.2 eq时，戊唑醇收率最高，继续增加三氮唑的当量，戊唑醇的收率没有明显提升。从节约原材料的角度出发，选择三氮唑当量为1.2 eq。

2.6 投料方式对戊唑醇含量与收率的影响

反应条件同1.2节，考察投料方式对戊唑醇含 量与收率的影响，结果见表8。

由表8可知，投料方式不同，戊唑醇的收率不同。采用一锅投方式的戊唑醇收率最高，其他依次为滴加戊环氧、分批加三氮唑、分批加催化剂的投料方式。故投料方式优选一锅投。

3 结 论

以戊环氧和1,2,4-三氮唑为原料，通过对催化剂、溶剂、反应温度、反应时间、三氮唑用量和投料方式的筛选优化，采用一锅投方式，以0.4当量的KOH为催化剂，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在105 ℃保温10 h，戊唑醇的收率达到91.8%，含量达到98.3%。

相比较文献报道的合成方法，该合成方法收率和含量都有明显提高，具有工艺过程简单、条件温和、收率高、原料成本低等优点，适合工业化放大。