杨坤 吴坤瑾 沙焕臣 张晓刚 刘昌 曲凯

原发性肝癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一，全球每年约有一半的新发肝癌发生在中国，据世界卫生组织（WHO）估计，到2030年全球将有超过100 万人死于肝癌［1⁃2］。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的原发性肝癌，其治疗及预后常因所处的疾病阶段不同而差异较大，其中只有约三分之一的患者有机会进行根治性治疗，而大部分患者确诊时已经是晚期，只能接受姑息治疗。目前作为晚期肝癌一线治疗的索拉非尼因为频繁出现耐药性，治疗后的生存获益也有限［3］。在过去十多年里，免疫治疗极大地改变了肿瘤治疗领域［4］。其中，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是免疫治疗的重要治疗策略之一，其通过重新激活免疫系统的抗肿瘤免疫反应发挥作用［5］。ICIs在转移性黑色素瘤治疗中取得的成功极大地推动了免疫治疗在包括HCC在内的多种肿瘤中的应用［6］。在HCC中，纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）两种针对程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD⁃1）的单克隆抗体，以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Ipilimumab）的治疗策略已被美国FDA批准用于晚期HCC治疗［7］。临床实践表明，ICIs在HCC患者中的总体反应率仅为15%～20%［8］。而且，ICIs所带来的免疫相关性不良反应也严重影响患者预后。因此，迫切需要筛选出对ICIs敏感的HCC亚群。既往研究报道低分化肿瘤常表达更高的PD⁃1/PD⁃L1［9⁃10］，因此可能对免疫治疗更敏感，但目前尚缺少低分化HCC免疫治疗的研究。本研究旨在探讨不同分化程度HCC的预后差异，以及免疫治疗对低分化HCC的疗效。……