邓晓晴，王晶晶(综述)，赵连梅，单保恩(审校)

(河北医科大学第四医院科研中心，河北 石家庄 050011)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是一种微需氧革兰阴性杆菌，距胃上皮细胞表层 15 μm 以内的胃腺体深处、口腔牙髓、食管黏膜和胆囊黏膜等均发现大量H.pylori定殖[1]。H.pylori已被确定为胃癌的Ⅰ级危险因素，世界近一半人口为感染者[2]。近年来的研究表明H.pylori不仅是消化系统疾病的重要致病因素之一，其感染还与胃外疾病如神经和免疫系统疾病发展相关。因此，预防或根除H.pylori可延缓或抑制多种疾病的发展。现就H.pylori对神经及免疫系统器官发育及其与微环境相互作用与疾病发生发展的相关性的最新研究进行综述，为本领域的研究提供参考。

1 神经系统疾病

研究报道，H.pylori及其分泌的毒素可能通过多种途径进入大脑。第一，通过口鼻嗅觉途径进入大脑[3]。第二，通过破坏血脑屏障循环单核细胞进入大脑[4]。第三，通过胃肠道到大脑的快速逆行神经通路进入大脑，并且导致了神经退化[5]。只有活动感染H.pylori才能诱导体液和细胞免疫反应，由于分子模拟即感染原或其他外源性物质与自身蛋白抗原同源表位的共享机制，H.pylori与神经系统成分发生交叉反应，从而造成神经组织的永久性破坏[6]。因此根除H.pylori感染可延迟中枢神经系统疾病的发展。

1.1帕金森综合征(Parkinson′s disease,PD) PD是最为常见的神经退行性疾病之一。PD 的主要病理变化是由于黑质多巴胺能神经元的变性和死亡。Huang等[7]在一项对台湾健康保险数据(2000-2012年)的研究中评估了9 105例H.pylori感染病例和9 105例对照人群的感染倾向。在这项研究中，用单因素和多因素Cox比例风险回归模型评估发生PD的风险。结果在H.pylori感染组中观察到64例PD患者(1.7/1 000人年)，在对照组中观察到25例PD患者(0.7/1 000人年)，H.pylori感染组患PD风险明显更高[危险比(hazard ratio,HR)：2.29，95%置信区间(confidence interval,CI)：1.44～3.66]。McGee等[8]探索了H.pylori与PD之间可能的联系，发现PD患者感染H.pylori的可能性是非PD患者的1.5～3倍，与H.pylori未根除的PD患者相比，H.pylori根除可改善PD患者的运动功能。由此可见，H.pylori感染与PD患者的患病风险及其症状的加重均相关。

H.pylori感染与PD发生和发展之间相互关联的具体机制尚不清楚，但可能是多因素的。首先，H.pylori可能产生具有中枢神经系统毒性的细菌因子。已知H.pylori会产生几种毒素，例如细胞毒素相关蛋白CagA和细胞空泡毒素VacA等。第二，H.pylori在胃中引发大量炎症反应，这种反应可能会转变成全身性疾病并穿过血脑屏障，从而导致PD发生和症状恶化。H.pylori诱导上皮细胞产生大量白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素8(interleukin-8，IL-8)、白细胞介素10(interleukin-10，IL-10)、白细胞介素13(interleukin-13，IL-13)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、类花生酸和急性期蛋白释放并激活单核细胞，这可能导致血脑屏障破坏、小胶质细胞活化以及黑质纹状体多巴胺能系统的破坏[9]。第三，H.pylori感染引起肠道菌群失调，进而影响了肠道的代谢、神经内分泌和免疫反应。失调的肠道微生物群可能会导致炎症介质的改变，而炎症介质是脑-肠轴相互作用的一部分信号因子，可能会导致PD的发生。还有一种可能性是H.pylori对PD 药物左旋多巴的药代动力学的控制，即使在未接受外源性左旋多巴的患者中也是如此。根除H.pylori可改善左旋多巴的吸收并改善运动症状。据观察，H.pylori黏附素能够直接与左旋多巴结合，从而可能降低了左旋多巴治疗 PD 的有效性[10]。

1.2肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE) HE是由于晚期肝病患者脑功能的生化紊乱而引起的神经心理学综合征，是肝硬化的常见并发症，表现为复杂的神经系统认知障碍和意识水平改变。Wijarnpreecha等[11]使用MEDLINE和EMBASE数据库进行了全面的文献综述，报告H.pylori感染与HE之间相关性的研究。结果显示与H.pylori未感染的患者相比，H.pylori阳性患者的HE合并比值比(odds ratio,OR)为1.73(95%CI：1.09～2.73)。这项研究表明H.pylori感染与HE患病风险之间存在潜在的关联。Abdel-Razik等[12]对558例肝硬化患者进行了一项单中心前瞻性队列先导研究，随访时间为1年。发现H.pylori阳性患者(48.4%)HE发生率增高(P均<0.05)。另外发现，H.pylori阳性患者的胃氨水平高于H.pylori阴性患者。综合以上几项研究可以发现，HE患者中H.pylori感染率较高，说明H.pylori感染与HE发生可能存在一定的关系。

H.pylori定居人类肝脏的机制尚不完全清楚。总结最近几年的研究结论，主要有以下几点：第一，肝组织中H.pylori可能是通过门静脉系统从胃中转移到肝脏，特别是在慢性肝病的晚期，当门静脉高压发生时氨水平升高是肝病的发病机制之一，H.pylori在血液中水解尿素变成氨的形式与胃腔融合，并迅速被吸收，从而引起HE的发生[13]。第二，H.pylori可能通过破坏血脑屏障促进相关的前炎性和血管活性物质的释放，进一步参与HE和HE后持续性认知功能障碍的病理生理过程[9]。第三，H.pylori可能通过感染口腔-鼻嗅途径或循环的单核细胞(由于自噬缺陷而被H.pylori感染)，从而通过破坏的血脑屏障进入大脑，进而导致神经退行性变。

1.3阿尔兹海默病(Alzheimers′disease，AD) AD俗称老年痴呆，其临床特征在于认知和记忆功能下降、运动和语言行为障碍以及生活能力减退等，病理学特征是脑内淀粉样蛋白斑聚集和形成神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)，分别由淀粉样β(Aβ)肽和高磷酸化tau组成。Beydoun等[14]在一项回顾性队列研究中，测试了5 927例H.pylori血清阳性与AD发生的关系，以及与AD相关病死率的关系，结果发现男性H.pylori血清阳性与AD患者病死率呈正相关。Rezvani等[15]做了一项横断面研究，采用有针对性的抽样方法，选择18～60岁年龄组共140例胃肠道溃疡的患者参与研究。140例受试者中，男性41例(29.3%)，女性99例(70.7%)，其中84例(60%)感染了H.pylori(血清阳性)，56例(40%)未感染(血清阴性)。用独立t检验比较，H.pylori血清反应阳性参与者与血清反应阴性患者的记忆得分差异有统计学意义(P=0.01)。此外，执行功能测试显示，20～50岁和50岁以上两个年龄段的血清阳性个体的执行功能差异有统计学意义(P<0.05)。这项研究的结果表明，H.pylori感染可能导致AD患者记忆功能障碍进一步加重，同时，这种感染也破坏了50 岁以上人群的执行功能障碍，而记忆功能下降和执行障碍正是AD的显著特征。由此看来，H.pylori能够加重AD患者的症状。

H.pylori感染与AD的相关性有如下几种推测。首先，H.pylori可能会通过口鼻-嗅觉途径和(或)循环进入大脑，触发神经变性[3]。口鼻嗅觉系统是细菌病原体进入大脑的直接门户，而嗅觉系统功能障碍会导致神经退行性变。由于口腔是H.pylori的主要或永久性储库，鼻分泌物中也可能存在H.pylori，因此，H.pylori可能通过口腔-鼻-嗅觉途径进入大脑，从而导致AD 的发展。第二，H.pylori激活炎性因子的释放，包括细胞因子、急性期蛋白(如纤维蛋白原、C 反应蛋白)和类二十烷酸(如白三烯和前列腺素)，从而导致神经细胞凋亡以及损害。第三，H.pylori还通过增加内皮素1(endothelin-1)、一氧化氮和诱导型一氧化氮(inducible，NO)的水平而导致神经细胞凋亡过程的加速，这促进了包括 AD 在内的神经退行性疾病的发展[16]。第四，H.pylori胃炎影响必需的微量营养素(例如维生素 B12 和铁)的吸收，例如维生素 B12 缺乏症导致高半胱氨酸浓度升高，从而引起血管和内皮损伤以及痴呆[17]等。

2 免疫系统疾病

H.pylori是一种常见的细菌感染因子，已进化出多种影响宿主免疫反应的方式，并与许多免疫失调的疾病有关，例如系统性硬化症(systemic scleroderma,SSc)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)和免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)。首先，研究人员发现，慢性H.pylori感染与血清C反应蛋白升高的风险增加有关，C 反应蛋白升高表明患者处于炎症状态。这种慢性炎症可能会导致持续的抗原刺激，并引起全身性炎症反应，进而引起胃肠外疾病[18]。其次，也有研究发现，H.pylori抗原的分子模拟激活了自身免疫性胃炎中的交叉反应性T细胞，触发IL-10和TGF-β的释放，从而导致Treg细胞的增加和T细胞增殖抑制，造成免疫耐受性丧失，这是启动抗原驱动的自身免疫的重要组成部分。当然，更为详细机制仍需要进一步研究来证实的。

2.1SSc SSc是一种复杂的自身免疫性结缔组织病，其特征在于皮肤和器官纤维化以及血管变化和特定自身抗体的出现。该病多发于女性。在过去的20年中，越来越多的证据表明细菌感染是SSc的病因之一。研究报道SSc患者的H.pylori感染率高于健康人。例如，Yong等[19]对MEDLINE和EMBASE数据库，从1996年至2018年2月的1 446例受试者的8项观察研究中提取了数据进行分析研究，评估SSc患者的H.pylori感染情况。使用随机效应Meta分析计算H.pylori感染。汇总结果表明，与健康对照组比较，SSc患者H.pylori感染增加(OR=2.10；95%CI：1.57～2.82，P<0.01)。该发现提示H.pylori感染会引起异常的免疫级联反应，导致SSc的发生。综上所述，H.pylori的感染与SSc进展呈正相关。

SSc的发病机制目前尚不明确。El等[20]进行的一项研究表明，白细胞介素17F(interleukin 17F，IL-17F)CT基因型和C等位基因可能与人群对SSc的易感性有关，其原因是性别相关的机制导致了女性的独特易感性。SSc 患者中特异性自身抗体的产生是分子模拟引起的抗原驱动反应的结果。分子模拟作为自身免疫疾病的一种机制[21]，可以解释 SSc 患者抗病毒蛋白抗体的致病性。通过与整联蛋白α3β1和α6β1NAG蛋白复合物的相互作用，针对病毒的自身反应性抗体可诱导内皮细胞凋亡。内皮损伤是SSc 发病机制的首要因素。SSc 患者更容易受到H.pylori感染，原因是由于胃肠蠕动受阻，这也是 SSc 患者最明显的临床现象之一。

以上研究表明，H.pylori的感染与SSc的发病进展成正相关，但其诱导SSc进展的机制目前尚不清楚，需要进一步的研究来探讨。

2.2SLE SLE是一种常见的自身免疫疾病，其特征在于机体对胚胎期接触过的自身抗原呈现的天然耐受性的丧失，以及核自身抗原和免疫复合物的形成，导致多个器官的炎症。流行病学研究表明，H.pylori血清反应性与 SLE 发生有关。最近的研究表明，局部H.pylori引发的胃炎可引起全身性炎症反应，并促进某些狼疮患者的狼疮进展。Mendoza-Pinto等[22]选择118例成年 SLE 患者进行内窥镜检查和活组织检查(胃窦和体)检查胃十二指肠病变。在所有参与者的粪便样本中，使用基于免疫层析膜的扩增法检测H.pylori抗原。结果显示SLE患者的H.pylori感染率为 39%，胃糜烂较多见。Wu等[23]从国家保险研究数据库的纵向健康保险研究数据库中确定了2000—2013年间41 651例H.pylori感染患者和83 302例匹配的对照，将性别、年龄、合并症和就诊次数通过倾向评分分析以1∶2的比例进行匹配，通过多次Cox回归计算SLE的调整后危险比，进行敏感性测试和分层分析，发现H.pylori感染与SLE患病风险增加有关，尤其是年龄<30岁的女性患者。以上几项研究证实，H.pylori促进了SLE的疾病进展。

H.pylori导致SLE的发病原因可能是由于H.pylori感染引起的慢性炎症和免疫失调。病原菌可以破坏肠道屏障引发SLE。H.pylori引起的胃组织溃疡与IL-33等炎性分子的增加有关[24]，IL-33可能是一种经典的细胞因子或转录因子，这可能会改变免疫系统，以恢复上皮细胞的动态平衡。此外，IL-33在自身免疫性疾病的发展中有潜在的作用，据报道IL-33/ST2轴诱导涉及Th1和Th17细胞的自身免疫。H.pylori CagA和人Hsp60的氨基酸序列与IL-33之间存在同源性。假设宿主Hsp60和IL-33都可以被H.pylori CagA阳性菌株感染刺激的抗体靶向，可能会影响胃炎症反应。特定的记忆细胞长期暴露在这些H.pylori代谢物中将被持续诱导和转化为效应淋巴细胞，可能与自身免疫介导的组织破坏有关。肠道渗漏可能是自身免疫性疾病的危险信号[25]。已证明H.pylori能够通过重新分布紧密连接蛋白ZO-1直接增强上皮的通透性。从理论上讲，H.pylori感染可能通过引起胃和(或)肠道通透性的改变或通过诱导免疫紊乱导致自身免疫紊乱，在SLE的发病机制中发挥重要作用。

以上研究表明，H.pylori感染引起的慢性炎症和免疫失调能够促进SLE的进展。

2.3ITP ITP是一种以分离的血小板减少症为特征的自身免疫性疾病。其特征在于网状内皮系统中自身抗体介导的血小板破坏和(或)骨髓中巨核细胞的异常成熟。Lee等[26]研究评估了根除H.pylori单一疗法对ITP患者血小板计数恢复的长期效果，61例ITP患者H.pylori根除后1年，根除组、持续感染组和未感染组血小板计数分别为基线的2.78倍、1.36倍和1.33倍(P=0.016)。Wu等[27]在一项基于人群的943例全国性研究中发现患有H.pylori感染的人感染 ITP的风险会增加，这些研究表明H.pylori与ITP的发病有关。

根据报道，H.pylori在ITP中的作用机制包括分子模拟、浆细胞样树突状细胞数量增加、单核细胞吞噬活性的干扰以及宿主对H.pylori毒力因子的免疫反应。H.pylori编码的CagA基因位于细胞毒素抗原致病岛(Cag PAI)上末端基因的40kb簇中，它与CagA蛋白一起编码Ⅳ型分泌系统(type IV secretion system,T4SS)。T4SS充当将CagA蛋白转运到宿主胃上皮细胞中的媒介，一旦在胃上皮细胞内被磷酸化，CagA蛋白就会通过诱导IL-8在宿主中引起宿主全身免疫应答[28]。在胃上皮细胞中，磷酸化的CagA激活了真核磷酸酶(eukaryotic phosphatase-2，SHP-2)以及MAPK家族成员ERK，可导致上皮细胞信号传导和生长因子刺激。CagA蛋白具有高度抗原性，诱导抗CagA抗体的产生。提示在CagA和血小板相关IgG(platelet-associated IgG，PAIgG)之间存在分子模拟。抗CagA抗体与GPⅡb/Ⅲa血小板表面抗原发生交叉反应，并导致宿主RES中免疫复合物形成加速和血小板清除[29]。另有研究提出，H.pylori结合的血管性假血友病因子(von Willebrand factor，vWF)与血小板糖蛋白(platelet glycoprotein Ib，GPIb)的相互作用，增强了宿主RES中的血小板活化和清除率。此外，H.pylori阳性患者的单核细胞显示出低水平的抑制性Fc-γ受体ⅡB导致血小板吞噬作用增强，从而支持吞噬扰动理论的增加。成功消除H.pylori后，抑制性Fc-γ受体IIB信号的上调进一步支持了这一论点[30]。第二个最重要的毒力因子是VacA，它通过干扰T细胞受体IL-2途径来抑制辅助T细胞的增殖。VacA与血小板上的多聚体蛋白1的结合可导致血小板活化和清除增强。

以上研究表明，H.pylori与ITP的发病有关，其作用机制包括分子模拟、浆细胞样树突状细胞数量增加、对单核细胞吞噬活性的干扰以及宿主对H.pylori毒力因子的免疫反应。

3 总结与展望

随着科学技术的不断发展，科研水平的逐步提高，人们对于H.pylori的认识也逐步深入。近年来，H.pylori感染作为胃外疾病发展过程中一个关键因素的潜在作用已被深入研究，越来越多的证据表明，H.pylori感染与神经退行性疾病比如帕金森综合征、肝性脑病、阿尔兹海默病等和自身免疫性疾病如SSc、SLE、ITP等疾病之间存在某种相关性，其机制涉及氧化应激、炎症反应、自身免疫、分子模拟等多个方面。但具体机制和内部关联关系仍不明确，需进行进一步的随机、大样本和前瞻性研究探索，同时应进行进一步的循证研究，以确认H.pylori与胃外疾病的必然相关性。毋庸置疑，预防或根除H.pylori感染势在必行，现阶段联合抗生素用药是治疗H.pylori的一线治疗方案，但大量使用或者滥用抗生素可能会发生耐药，这为根除H.pylori增加了一定的难度。与此同时，一些新的疗法比如补充维生素等食物疗法和H.pylori疫苗的研发都为H.pylori的预防或根除提供了新的思路，为H.pylori相关疾病的预防、治疗以及预后提供新的思路和更有效的方案，也为神经和免疫系统疾病的治疗提供了潜在的治疗方法。