彭嘉惠 张昌明 综述 刘志红, 审校

系统性红斑狼疮(SLE)是最常见的系统性自身免疫性疾病,临床表现复杂且呈高度异质性。近年来,随着基因组学及高通量测序技术的快速发展,从基因变异层面对人类疾病进行解析,成为阐明发病机制、精准定义疾病分类及靶向治疗的新路径。

2012年法国学者Alexandre Belot首次提出“单基因狼疮”的概念[1],指由单个基因的纯合或杂合突变引起的具有狼疮样表型的一类疾病的总称。基因突变引起编码蛋白功能异常或缺失,导致发热、皮疹、肾炎、关节炎等狼疮样表型。虽然这类患者多属于早发性狼疮或家族性狼疮,只占SLE患者的一小部分,却是SLE发病机制研究的突破,具有很好的提示和借鉴作用。目前，已发现30余种与SLE发病相关的致病基因,根据涉及的信号通路分为四类:补体缺陷相关基因、Ⅰ型干扰素途径过度激活相关基因、免疫耐受失衡相关基因以及其他基因(表1)。

表1 与SLE发病相关的致病基因及临床表型

本文将针对已发现的SLE致病基因,从发病机制、临床表现、基因诊断等方面进行综述。为临床工作中对特殊类型狼疮患者进行致病基因的筛选提供参考,为SLE发病机制研究提供新的思路和路径,进而为基于疾病的分子机制选择靶向药物,实现对疾病的精准诊断和治疗创造条件,甚至从基因层面重新定义SLE。

补体缺陷相关基因

补体系统遗传缺陷是最早被描述、也是SLE最常见的病因。当经典补体途径中的早期补体蛋白(C1q、C1r/C1s、C2或C4)缺乏时,机体无法通过调理作用有效清除免疫复合物和凋亡细胞碎片,累积的自身抗原持续激活免疫应答,会增加机体罹患自身免疫或自身炎症性疾病的风险。……