杨进锋，杨 琴，徐 斌，夏威夷，郑为波，徐远坤，2*

(1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002；2.贵州中医药大学第一附属医院 骨伤科，贵州 贵阳 550001)

膝骨性关节炎(Knee osteoarthritis，KOA)又称慢性退行性关节病，是一种给患者生活质量带来严重影响的慢性关节退行性疾病，预计到2020年将成为第四大致残性疾病[1]。该病临床发病以中老年患者为主，患病率女性多于男性，其病因可能与女性患者雌激素水平降低、遗传易感性和种族以及局部生物力学改变等有较大相关性[2-3]。目前尚无有效治疗方法来逆转关节的进行性损害，现阶段的治疗多以减轻患者疼痛和改善功能活动为主。有研究表明，采用中药内服在骨关节炎的临床治疗上有显著疗效，而骨康胶囊一直以来作为一种中药复方制剂，在临床上已广泛应用，尤其对于骨关节炎与骨折的临床治疗有显著疗效[4]。透明质酸钠为高分子量的多糖体生物材料，通过在关节间隙内局部靶向作用起到润滑关节软骨、抗炎等作用[5]。尽管骨康胶囊在治疗骨科相关疾病中应用广泛，但对于其和透明质酸钠临床上联合治疗骨关节炎的研究相对较少，本研究通过对骨康胶囊联合透明质酸钠治疗KOA的临床疗效、安全性进行系统评价，为骨科临床治疗KOA提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

采用计算机全面检索各大数据库(从建库至2020年10月20日)发表的骨康胶囊联合透明质酸钠治疗膝骨关节炎的相关文献研究。检索英文数据库主要有(PubMed、Embase、the Cochrane Library)，英文检索词为“osteoarthritis/knee osteoarthritis，Gukang capsule，sodium silicate/hyaluronicacid”，检索中文数据库主要有中国知网、万方、VIP、CBM等数据库，中文检索词为“膝骨关节炎/膝骨性关节炎，骨康胶囊，透明质酸钠/玻璃酸钠”。

1.2 文献的纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型：骨康胶囊联合透明质酸钠治疗KOA的临床随机对照试验，语种为中、英文；②研究干预措施：实验组为骨康胶囊联合透明质酸钠，对照组为透明质酸钠或透明质酸钠加氨基葡萄糖治疗，并排除其他治疗方法；③研究对象：符合膝骨性关节炎的临床诊断标准且病例来源、年龄、性别及临床影像学分期不限；④结局判定指标：具有膝关节疼痛、功能相关的评价指标、总有效率、痊愈率及不良反应发生情况等判定标准。

排除标准：①试验设计为非随机对照研究；②实验组或对照组联合其他治疗方法的临床试验；③无明确诊断标准或疗效判定标准；④会议论文、综述、动物实验、个人临床经验总结；⑤重复发表的文献只选取其中一篇纳入。

1.3 文献筛选

由两名研究人员单独严格按照研究纳入和排除标准进行筛选和资料提取整合，并交叉核对，若双方对文献存在疑问或分歧，则由第3位评价者协助判决确定最终筛选结果，提取资料主要包括第一作者、发表年份、实验组与对照组的病例数、干预措施、出现不良反应的例数及判定标准等。

1.4 质量评价

采用Jadad量表评分对所纳入研究进行质量评价，评价内容主要有：随机序列的产生(恰当2分，不清楚1分，不恰当0分)，随机化隐藏(恰当2分，不清楚1分，不恰当0分，未使用0分)，盲法(恰当2分，不清楚1分，不恰当0分)，撤出与退出(描述1分，未描述0分)；0～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究[6]。

1.5 统计学分析

选用Cochrane RevMan 5.3软件对数据进行分析，计数资料比较选用比值比(OR)，计量资料比较选用均值(MD)表示，同时计算95%可信区间(CI)。异质性检验采用χ2检验。若P>0.05或I2≤50%，表明各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型；P≤0.05或I2>50%时表明各纳入研究间存在统计学异质性，则采用随机效应模型。P<0.05表明纳入各研究组的实验结果具有统计学差异。

对于出现发表偏倚且大于6个以上的研究数据，则选用Egger’s检验漏斗图评估所纳入研究的发表偏倚；若结果表明所纳入研究数据存在明显发表偏倚，则选用剪补法对研究数据进行校正处理。

2 结果

2.1 文献筛选结果

通过检索各大数据库，最终共获得原始研究602篇，剔除所有不符合纳入标准的研究文献共计593篇，最终纳入分析文献9篇[7-15]，文献筛选相关流程，如图1所示。

图1 整个文献筛选流程

2.2 所纳入研究的基本特征

共计纳入9篇中文文献，受试者(777例)、实验组(388例)，患者均选用骨康胶囊联合透明质酸钠治疗；其中对照组(389例)，患者均采用透明质酸钠关节腔注射或透明质酸钠关节腔注射联合氨基葡萄糖口服治疗。纳入文献的基本特征，如表1所示。

表1 所纳入9篇文献基本特征

2.3 纳入文献的质量评价

所纳入的9篇文献质量均偏低，4个研究采用随机数字表法进行分组标记为(低风险)[1，5，6，7]，2个研究仅提到随机分组标记为“不清楚”[2-3]，1个研究采用不同治疗方法进行分组标记为“高风险”[4]，1个研究提及盲法及随机分组标记为“低风险”[8]，其余1个研究未提及随机方法标记为“不清楚或高风险”[9]。9个研究均未提及分配隐藏标记为“高风险”，均具有完整的数据标记为“低风险”。风险评估结果，如图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 共计7项研究[7-12，14]统计分析了骨康胶囊联合透明质酸钠治疗KOA的临床总有效率，总共600例患者，包括实验组305例、对照组295例。结果显示各研究间同质性较好(P=0.86，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果表明，骨康胶囊联合透明质酸钠治疗膝骨性关节炎临床总有效率优于单用透明质酸钠注射液关节腔注射[OR=4.55，95%CI(2.73，7.58)，P<0.000 01]，见图3。

图3 两组临床总有效率的Meta分析森林图

2.4.2 Lequesne评分 共有6项研究[8，10-12，14-15]报道了骨康胶囊联合透明质酸钠治疗膝骨性关节炎的Lequesne评分，共计513例患者，其中实验组256例、对照组257例。结果显示各研究间异质性较大(P<0.000 1，I2=82%)，选用随机效应模型分析。Meta分析结果表明骨康胶囊联合透明质酸钠治疗膝骨性关节炎较单用透明质酸钠注射液治疗Lequesne评分改善更为明显[MD=-3.44，95%CI(-3.83，-3.05)，P<0.000 01]，见图4。

图4 两组Lequesne评分的Meta分析森林图

2.4.3 VAS评分 总共7项研究[7-8，10-12，14-15]报道了骨康胶囊联合透明质酸钠治疗膝骨性关节炎的VAS评分，共计623例患者，其中实验组311例、对照组312例。结果显示各研究间异质性较大 (P<0.000 01，I2=97%)，选用随机效应模型分析。Meta分析结果表明，骨康胶囊联合透明质酸钠治疗膝骨性关节炎较单独用透明质酸钠注射液治疗VAS评分改善更为明显[MD=-1.54，95%CI(-1.97，-1.10)，P<0.000 01]，见图5。

图5 两组VAS评分比较的Meta分析森林图

2.4.4 hs-CRP比较 共有2项研究[7，14]报道了骨康胶囊联合透明质酸钠治疗膝骨性关节炎的hs-CRP比较，共计179例患者，其中实验组89例、对照组90例。结果表明各研究间异质性较大(P<0.31，I2=4%)，选用固定效应模型分析。Meta分析结果表明，骨康胶囊联合透明质酸钠治疗膝骨性关节炎较单独用透明质酸钠注射液关节腔注射hs-CRP降低更为明显[MD=-2.10，95%CI(-2.51，-1.68)，P<0.000 01]，见图6。

图6 两组hs-CRP比比较的Meta分析森林图

2.4.5 TNF-α比较 共有4项研究[7，10，11，14]报道了骨康胶囊联合透明质酸钠治疗膝骨性关节炎的TNF-α比较，共计379例患者，其中实验组189例、对照组190例。结果表明各研究间异质性较大 (P<0.000 01，I2=100%)，选用随机效应模型分析。Meta分析结果表明，骨康胶囊联合透明质酸钠治疗膝骨性关节炎较单独用透明质酸钠关节腔注射TNF-α降低更为明显[MD=-116.63，95%CI(-151.17，-82.10)，P<0.000 01]，见图7。

图7 两组TNF-α比较的Meta分析森林图

2.4.6 IL-1β比较 共2项研究[10，14]报道了骨康胶囊联合透明质酸钠治疗膝骨性关节炎的IL-1β比较，共计379例患者，其中实验组189例、对照组190例。结果表明各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=95%)，选用随机效应模型分析。Meta分析结果表明，骨康胶囊联合透明质酸钠治疗膝骨性关节炎较单独用透明质酸钠注射液治疗IL-1β降低更为明显[MD=-4.28，95%CI(-6.54，-2.03)，P<0.000 2]，见图8。

图8 两组IL-1β比较的Meta分析森林图

2.5 不良反应

共有6项研究[7，10，12，13-15]报道了不良反应的发生情况。结果表明6项研究间同质性较好(P=0.58，I2=0%)，故选用固定效应模型分析。Meta分析结果表明，骨康胶囊联合透明质酸钠注射液在不良反应发生方面与对照组无统计学差异，分析结果整合得出[OR=0.58，95%CI(0.33，1.02)，P=0.06]，见图9。

图9 两组研究不良反应发生率的Meta分析森林图

2.6 发表偏倚分析

本次Meta分析中，两组研究的临床总有效率和VAS疼痛评分在纳入研究中报道数大于6篇，故选用临床总有效率和VAS疼痛评分进行漏斗图分析。结果总有效率和VAS疼痛评分Egger’s检验显示漏斗图各点大致均呈对称分布，表明不存在明显的发表偏倚，对研究结论无明显影响，见图10、图11。

图10 两组临床总有效率发表偏倚分析漏斗图

图11 两组VAS评分发表偏倚分析漏斗图

3 讨论

3.1 骨康胶囊联合透明质酸钠治疗膝骨关节炎的疗效分析

KOA是骨科临床上致残率较高的慢性退行性骨关节疾病，患病以中老年人为主，研究表明在60岁以上老年群体中有将近35%患者在影像学检查中膝关节存在不同程度的改变[16-17]，其病理特征主要表现为进行性的软骨损失、退变、软骨下骨硬化及骨赘形成[18]，该病是目前世界各国重点关注的人类健康问题之一。当前针对膝骨性关节炎的西医治疗主要以非甾体类消炎、镇痛药物为主[19]。但由于服用剂量较大、用药时间较长，患者常会出现不同程度的肝肾功能、神经系统以及胃肠道黏膜损伤[20-21]。加之临床中激素的不合理使用在引发骨质疏松的同时也增加了关节腔内感染的风险[22]。近年来，采用不同药物局部治疗加上口服骨康胶囊的治疗方案为膝骨性关节炎的治疗提供了更多的选择性，但其整体治疗效果仍需进一步探讨[23]。

一直以来，透明质酸被视为骨科临床治疗OA的一线用药之一，其安全性相对较高，透明质酸具有滋养及润滑关节软骨的作用，天然存在于软骨上部1.0～2.0 μm层，是关节滑液的重要成分之一[24]。大量研究表明，在KOA患者滑液中透明质酸的分子量降低了33%～50%[25-26]，因此在关节腔内注射透明质酸钠能在关节软骨表面形成有效的保护膜，润滑和保护关节软骨，从而改善关节挛缩，防止软骨降解或变性，发挥弹性作用，缓冲应力对关节软骨的作用[27]。同时能够刺激关节软骨内内源性透明质酸与软骨基质的形成，进而促进关节软骨的愈合与再生[28]。并且，透明质酸通过阻止花生四烯酸的释放，阻断痛觉感受器，减少P物质和缓激肽的形成，从而发挥止痛作用[29]，虽然此疗法短时间内疗效较为显著，但维持时间相对短暂[30]，因此常需联合其他治疗方法一同使用。

祖国医学将骨关节炎归为“骨痹”范畴，认为骨关节炎的根本内因是人体自身肾精亏虚，认为肾虚血瘀贯穿于整个病理过程，其治疗当以补肾活血、温经散寒等为首要治则[31]。骨康胶囊作为一种中药复方制剂，其组成成分主要有三七、续断、醡浆草、补骨脂、芭蕉根等，其中补骨脂、续断主要功效为补肝肾、强筋骨及温肾助阳；三七有活血化瘀、消肿止痛之功；芭蕉根、酢浆草功善清热解毒散瘀，诸药合用共奏滋补肝肾、强筋壮骨、通络止痛之功，上述诸药在临床运用上效果显著且不良反应少[32-33]。钱海兵等[34]研究芭蕉根时发现，芭蕉根的石油醚提取物和正丁醇提取物有较好的抗炎活性。童静玲等[35]在动物实验中发现，续断可降低兔骨关节炎模型的血清IL-1β和VEGF水平。尽管骨康胶囊在骨科临床应用较广，但关于其与透明质酸钠联合应用对膝骨性关节炎的报道相对较少，所以本研究旨在探讨两药联合治疗膝骨性关节炎的临床疗效及安全性。

3.2 本Meta分析的局限性

①研究共纳入9篇文献，大多为小样本随机对照试验，研究质量相对较低，没有多中心的研究，且部分研究未采用盲法，严重影响了证据的强度；②本研究评价指标有限，文章仅分析了有效率、VAS评分、Lequesne 指数评分、hs-CRP、TNF-α、IL-1β及不良反应比较9项指标，还有一些指标如Lysholm 及HSS量表评分等未纳入研究；③纳入的9个试验的对照组治疗方法为单纯透明质酸钠和透明质酸钠加氨基葡萄糖，而没有其他治疗方法，因此不能得出骨康胶囊联合透明质酸钠对膝骨性关节炎的治疗优于其他治疗方法。

4 结语

综上所述，骨康胶囊联合透明质酸钠治疗KOA较单纯透明质酸钠及透明质酸钠加氨基葡萄糖治疗，效果更为显著，值得临床推广，但由于纳入的9个试验的局限性，骨康胶囊联合透明质酸钠治疗膝骨性关节炎的临床试验方法有待提高，仍需进行多中心、高质量、双盲及大样本的临床随机对照研究加以佐证。