李宗泽 何贵均 郑晓菲 蒋晖 刘汉雄

(1.彭州市中医医院心血管内科，四川 彭州 611930； 2.西南交通大学附属医院 成都市第三人民医院心血管内科，四川 成都 610031)

主动脉瓣狭窄(aortic stenosis，AS)是一类常见的心瓣膜病，近年来由于经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)的研究和应用，AS重新受到关注。TAVR技术诞生后在世界范围内快速发展，目前已在60多个国家开展，完成例数超过30万例[1]。既往研究表明TAVR对于高风险伴严重症状的AS患者不劣于经外科主动脉瓣置换术[2]，且相关指南推荐外科手术高风险AS行TAVR治疗[3]。最近，一些临床研究表明，外科手术中低风险患者也可考虑TAVR[4-5]。

心房颤动(atrial fibrillation，Af)是心脏疾病患者的常见心律失常，发病率呈上升趋势[6]。TAVR合并Af增加了患者心血管死亡或卒中致残的风险[7]，此外，施行TAVR后，患者的血栓栓塞和出血并发症也很常见[8]。为这些患者选择合适的治疗方法仍然具有挑战性。随着TAVR在国内的开展和推广，针对接受了TAVR合并Af的患者，何为最佳抗栓方案？目前尚不明确，现对相关研究做一综述。

1 TAVR患者合并Af的流行病学

关于TAVR合并Af的分类，可分为原有Af和新发Af。原有Af定义为在TAVR术前或进行TAVR手术评估时，患者已经存在的Af，而新发Af指在TAVR术后发生的Af。接受TAVR手术的患者原有Af的比例为40.7%，32%的患者出现了新发Af，Af与不良事件(如卒中、死亡和住院时间延长等)独立相关[9-11]。TAVR术后新发Af患者30 d再入院率、缺血性卒中发生率也明显升高[12]。来自STS/ACC TVT注册中心和SOURCE XT研究的数据显示：TAVR患者合并Af与不良事件的高风险相关。原有Af和新发Af均与1年死亡率显著升高相关[13-14]。在接受TAVR治疗的患者中，原有Af或新发Af患者的短期/长期卒中发生率、死亡率和出血风险均高于无Af患者[12-15]。

2 Af的血栓风险和出血风险的评估方法

在预防Af血栓栓塞事件方面，《2020 ESC/EACTS心房颤动诊断和管理指南》仍建议非瓣膜Af患者应用CHA2DS2-VASc系统进行血栓风险评估[16]，女性是年龄依赖的卒中风险调节因素，而非本质上的危险因素，大于75岁的女性患者卒中风险更高[17-18]。在启动抗凝前需要评估潜在出血风险。在众多出血风险评分中，综合考虑敏感性和特异性，HAS-BLED评分的预测证据最佳[16，19]。

3 TAVR术后抗凝/抗血小板策略

TAVR术后的抗凝/抗血小板策略应权衡患者血栓风险和出血风险而制定个体化方案。一般情况下，予双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)(阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d)治疗3～6个月后，终身使用一种单一抗血小板药物(single antiplatelet therapy，SAPT)(阿司匹林100 mg/d)；对于发现有瓣膜血栓的患者，予以单纯抗凝治疗[3，20]。

《2020年ACC/AHA心脏瓣膜病患者的管理指南》[3]提出：施行生物瓣TAVR的患者，如无其他口服抗凝剂的适应证，使用阿司匹林75～100 mg/d是合理的(2a，B-R)；如果出血风险低，TAVR术后联用阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d 3～6个月可能是合理的(2b，B-NR)；低出血风险者术后服用维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)[国际标准化比值(INR)2.5]至少3个月可能是合理的(2b，B-NR)；如无其他口服抗凝剂的指征，TAVR术后联用低剂量利伐沙班(10 mg/d)和阿司匹林(75～100 mg/d)是有害的(3：Harm，B-R)。

2021年4月，ESC血栓工作组和心脏瓣膜病委员会以及欧洲经皮心血管介入协会共同发布了TAVR患者抗栓治疗管理共识[8]，该共识指出：TAVR术后应定期评估出血风险，在无口服抗凝药(oral anticoagulant，OAC)适应证的情况下首选低剂量阿司匹林；在有OAC适应证时，首选单独使用VKA或新型口服抗凝药(new oral anticoagulant，NOAC)。

4 TAVR术后Af患者的抗凝抗血小板策略

4.1 TAVR术后Af患者抗凝剂的选择

新近《2020 ESC房颤诊断和管理指南》[21]提出：在非瓣膜性Af患者中应用NOAC较VKA减少卒中/短暂性脑缺血发作的发生，且降低大出血风险。在TAVR合并Af患者中，抗凝治疗的目的是减少血栓性事件的发生[22]。TAVR术后合并Af的患者抗凝治疗优选VKA还是NOAC呢？

丹麦全国性注册数据[23]纳入了自2012年1月1日—2017年6月30日735例患有Af并接受过OAC治疗的TAVR患者，比较NOAC与VKA在动脉血栓栓塞、出血风险和全因死亡率方面的差异。NOAC组和VKA组的治疗例数分别为219例(29.8%)和516例(70.2%)。相比VKA组，NOAC组既往动脉血栓栓塞患病率较高，而慢性肾脏疾病的患病率较低；两组之间的年龄、性别、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED得分的分布以及同时进行的抗血小板治疗策略相似。结果显示两组间动脉血栓栓塞发生率(HR=1.23，95%CI0.58～2.59)、出血风险(HR=1.14，95%CI0.63～2.06)及全因死亡率(HR=0.93，95%CI0.61～1.40)无显著差异。

另一项发表在JACC的研究[24]纳入欧洲4个三级医疗中心TAVR术后Af患者962例，NOAC组和VKA组术后复合终点事件(1年全因死亡率、心肌梗死和脑血管事件)的发生率分别为21.2%和15.0%(HR=1.44，95%CI1.00～2.07，P=0.050，逆概率加权法调整)；两组的出血风险相当；NOAC组的缺血风险高于VKA组，今后的研究需要对此进一步探讨。

ATLANTIS研究[25-26]纳入TAVR术后1 510例患者。将OAC指征的患者1∶1随机分为VKA组和阿哌沙班组(5 mg，每日两次)，其中VKA组为标准治疗组(SOC组)，研究的主要终点为随访1年时的复合临床终点。新近ACC大会上公布了ATLANTIS研究结果：OAC指征的患者阿哌沙班组主要终点事件发生率为21.3%，SOC组为21.9%(HR=1.02，95%CI0.68～1.51，P=0.57)。阿哌沙班未表现出优于VKA的临床获益，但是阿哌沙班在安全性(出血)上的表现与VKA相当。

TAVR后Af患者的最佳抗凝剂的选择确实是一个值得探讨的问题，目前针对TAVR后合并Af的患者选择NOAC还是VKA，孰优孰劣仍无定论。

一项比较TAVR术后合并Af患者口服NOAC和VKA的长期全因死亡率研究发现[27]：与口服VKA相比，NOAC组患者长期全因死亡率更低，这一发现值得在ENVISAGE-TAVI AF(NCT02943785)[28]中进行评估。

ENVISAGE-TAVR AF[28]是正在进行的前瞻性研究，纳入约1 400例TAVR术后合并Af的患者，随机分配到依度沙班组或VKA组，本研究为事件驱动的临床试验，主要终点是评估两种治疗方案的临床净不良事件(包括：全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中、体循环栓塞、瓣膜血栓形成和重大出血事件)差异。该研究结果将在近期的ESC年会上公布。

4.2 TAVR术后Af患者抗凝以及抗凝联合抗血小板治疗

2016年发表在JACC杂志上的一项观察性研究表明：TAVR合并Af患者接受VKA治疗时，联合抗血小板治疗不能降低卒中、主要心血管不良事件或死亡的发生率，且增加了严重或危及生命的出血风险[29]。Geis等[30]先前也探讨了这一问题，筛查了自2008年接受TAVR手术的735例患者，其中167例合并Af的患者分别接受了VKA单药(n=77)、VKA加SAPT(n=41)或VKA加DAPT治疗(n=49)，评估TAVR术后6个月的血栓栓塞和出血风险。结果显示VKA单药治疗组的出血风险明显低于其他两组，且在术后死亡、卒中、栓塞和大出血综合终点方面也优于其他两组，因此认为VKA单药治疗TAVR合并Af患者是安全有效的。POPular-TAVR研究(B组)[31]随机把TAVR合并Af的患者分成OAC组和OAC加氯吡格雷组。OAC组的出血风险明显低于OAC加氯吡格雷组，两组心血管死亡、卒中或心肌梗死的发生率无显著差异。

目前的研究证据认为TAVR术后OAC适应证患者OAC单药治疗优于OAC加SAPT。

5 TAVR术后Af合并近期经皮冠状动脉介入治疗患者的抗栓策略

严重AS患者常同时合并冠状动脉疾病[32-33]，40%～75%接受TAVR治疗的患者都有明显的冠状动脉病变[33]，因此，有相当部分接受TAVR的患者需要接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)[32-33]。2021年4月的ESC/EAPCI共识[8]指出：TAVR患者PCI后，如果出血风险高，慢性冠状动脉综合征的DAPT应缩短至1～3个月，急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的DAPT应缩短至3～6个月；在OAC患者接受PCI后，如果出血风险高，慢性冠状动脉综合征的氯吡格雷应缩短至1～3个月，ACS的氯吡格雷应缩短至3～6个月；当PCI在TAVR手术3个月内进行时，应考虑继续应用DAPT或OAC联合氯吡格雷。无OAC指征的TAVR患者可根据冠状动脉病变情况决定DAPT时间长短[3，20，34]。有OAC指征的TAVR患者，支架植入后最佳抗栓方案十分复杂，之前有研究人员验证了术后OAC适应证患者同时使用OAC和SAPT可能增加出血风险，但考虑到冠状动脉事件的高风险，临床经常又需要OAC加SAPT治疗[29-31，34]。目前仍无有力证据阐明OAC加SAPT的安全且有效的使用时长，OAC加SAPT的使用时长应遵循PCI后的治疗建议，权衡缺血风险和出血风险尽可能缩短(1～6个月)[8]。

目前指南建议仅在血栓形成风险较高的患者短时间使用三联抗栓治疗(PCI后1个月NOAC、氯吡格雷联合阿司匹林)，NOAC应使用Af试验中有效预防卒中的最低批准剂量，应根据出血和缺血风险尽量减少三联抗栓治疗的使用时间[8，34]。

6 TAVR术后Af合并高出血风险或抗凝禁忌证患者的其他治疗策略

左心耳封堵术(left atrial appendage closure，LAAC)适用于有高出血风险或有抗凝禁忌证的Af患者，其安全性和有效性也得到证实[35-37]。2016年的一项研究[38]表明，一站式TAVR和LAAC是可行和安全的。该研究纳入52例接受一站式手术的患者和52例只接受TAVR的患者，平均年龄(85±5)岁，CHA2DS2-VASc平均评分为(3.9±1.1)分，HAS-BLED平均评分为(2.6±0.9)分。中位随访时间为9.4个月(0～48个月)。两组术后30 d的主要安全终点事件(包括全因死亡、卒中、短暂性脑缺血发作、危及生命的出血等)发生情况：一站式组10例，只接受TAVR组7例(19% vs 14%；95%CI0.59～4.06)。有效性终点包括临床疗效终点和LAAC疗效终点，一站式组和只接受TAVR组达到临床疗效终点的例数分别为39例和42例(75% vs 82%，95%CI0.49～2.92)；两组达到LAAC疗效终点的例数分别为36例和39例(69%vs 76%，95%CI0.54～2.51)，多变量分析并未显示两组疗效终点之间的差异。该研究仅为这一领域的初步探索，为了证实这种方法的安全性和有效性，尚需进行更大规模的试验和更长时间的随访。对于罹患Af而有OAC禁忌、无效或不耐受的异质患者，以及有出血高风险的患者，LAAC可能是OAC的替代治疗方案[35-37]。

7 小结

综上所述，基于目前证据，TAVR合并Af的患者应优先考虑VKA或NOAC单药治疗，高出血风险的患者可选择LAAC。对于近3个月内接受过PCI的TAVR合并Af患者，除高血栓风险的患者短时间使用三联抗栓治疗(PCI后1个月内NOAC、氯吡格雷联合阿司匹林)，其余患者建议OAC加SAPT，使用时长应权衡缺血风险和出血风险尽可能缩短。如出血风险高，慢性冠状动脉综合征患者使用氯吡格雷时程应缩短至1～3个月，ACS患者使用氯吡格雷时程应缩短至3～6个月，亦可选择LAAC联合DAPT(基于目前证据提出的治疗方案如图1所示)。

图1 TAVR术后Af患者的抗栓治疗方案

8 展望

目前研究表明OAC治疗TAVR术后合并Af的患者具有很高的安全性和有效性，但尚缺乏支持NOAC超过VKA的证据；OAC加DAPT，OAC加SAPT的使用前提和疗程尚不明确。既往绝大多数研究着重于经验治疗方案之间的比较，缺乏大型多中心的随机对照临床研究。期待更多研究为这类人群的最优抗栓治疗策略提供依据，ENVISAGE-TAVI AF(NCT02943785)[28]值得期待。