岳亚光， 檀薇薇， 王文川， 殷建敏， 李 鑫△

（邢台市人民医院 1消化内科，2中西医结合肝病科，3超声科，河北邢台 054001）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的代谢综合征，是世界上发病率最高的肝脏疾病，进展为NASH 是肝硬化和癌变的严重危险因素［1］。肝脏铁沉积的存在与NAFLD 患者的不同组织学特征相关，10%～50%的NAFLD患者表现出肝脏铁积累和/或高铁蛋白血症［2］；并且肝脏中铁的积累被认为是NASH 的加重因素［3-4］。铁死亡是最近公认的一种细胞死亡形式，是铁依赖性和脂质过氧化介导的非凋亡性细胞死亡；该死亡方式依赖于细胞内铁和活性氧（reactive oxygen species，ROS），以脂质过氧化为特征。当细胞的内源性抗氧化状态受到损害时，它就会被触发，导致脂质ROS 积累，这对膜结构具有毒性和破坏性。因此，细胞的氧化应激和抗氧化水平是诱导这种新型细胞死亡脂质过氧化的重要调节剂［5］。

越来越多的证据表明，铁死亡在调节肝脏多种病理进展中起着不可忽视的作用，肝铁死亡作为引发NASH 炎症的触发因素起着重要作用，并且可能是预防NAFLD 发作的治疗靶点［6-7］。谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，Gpx4）是铁死亡的调节剂，核因子E2 相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）的转录激活与抗铁死亡有关［8］。在铁死亡途径中，大多数级联或相互作用的酶和蛋白质，例如胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白（cystine/glutamate antiporter system light chain，xCT）、Gpx4、铁转运蛋白和血红素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）等均受抗氧化反应元件Nrf2 的转录调节。Nrf2 基因的失活、抑制和敲低会增强细胞的铁死亡；激活Nrf2信号通路减少铁死亡可改善NAFLD［9］。……