张捷， 何军， 熊浪， 陈道慧， 彭宁， 黎婷婷， 任真奎,2， 禹文峰， 吴昌学

(1.贵州省第二人民医院 检验科， 贵州 贵阳 550004； 2.贵州医科大学 分子生物学重点实验室， 贵州 贵阳 550004)

阿尔茨海默病(AD)是一种好发于中老年人的痴呆性疾病，其病理表现为细胞外β-淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)聚集形成的老年斑块(senile plaque，SP)、细胞内高磷酸化的tau蛋白组成神经纤维结节(intracellular neurofibrillary tangles，NFTs)、神经元坏死或功能失活及突触受损等[1-2]。已知AD的病理机制有大脑神经元Aβ的异常聚集、神经炎症、氧化应激和自噬功能失调等[3-4]。随着对AD发病机制研究的不断深入，科学家提出有效抑制大脑内Aβ的异常聚集，可能是治疗AD的一个有效靶点[5-6]，但其疗效也一直存在争议。因此，寻找有效的小分子化合物或药物调控清除脑内Aβ寡聚体对AD的治疗具有一定的意义。PNU是α7烟碱型乙酰胆碱受体的激动剂，研究认为PNU在AD的动物模型、急性肺损伤模型及LPS诱导的神经炎症模型等皆有保护作用，但是其确切的分子机制尚不清楚[7-8]。本课题组的前期研究发现，PNU能够激活PI3K / Akt / mTOR自噬信号通路，且伴随着Aβ水平的降低[9]。Seipin是一个定位于内质网上的多次跨膜蛋白，对脂滴的形态具有重要调控作用[10-11]，其突变导致2型先天脂肪营养不良；Seipin在中枢神经系统中高表达，在AD和缺血性脑卒中细胞、动物模型中均有研究报道[12]。研究发现Seipin可以调控细胞的自噬水平，并在Seipin N88S / S90L突变体转基因小鼠中亦检测到自噬的激活，突变体细胞内免疫荧光显示自噬标志物微管相关蛋白1轻链3 (LC3)的亚细胞位置与突变的Seipin蛋白高度重叠[13-14]，提示Seipin与自噬存在联系。……