龚巧燕，吴斌，罗敏，徐珽

(四川大学华西医院临床药学部，成都 610041)

加巴喷丁类药物包括加巴喷丁和普瑞巴林，二者结构相似，作用机制相似。加巴喷丁类药物为γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)结构类似物，但对GABA受体均无亲和力，通过与突触前膜钙通道α2δ亚单位结合，抑制钙离子内流，降低致痛物质释放；也可抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体活性，减少Ca2+、Na+内流和K+外流，从而减少高钙电导诱发的神经元异常放电及其所致的癫痫发作和神经疼痛[1-2]。

加巴喷丁和普瑞巴林分别于1993年和2004年上市。加巴喷丁类药物最早作为癫痫发作的辅助治疗药物，目前主要用于各类疼痛的治疗。加巴喷丁在我国批准的适应证包括癫痫部分发作的辅助治疗、带状疱疹后神经痛，在欧洲也被批准用于糖尿病周围神经病理性疼痛的治疗。普瑞巴林在我国批准的适应证为带状疱疹后神经痛、纤维肌痛，而在欧美还被批准用于糖尿病周围神经病理性疼痛、纤维肌痛、脊髓损伤相关神经痛、成人外周和中枢神经病理性疼痛及成人广泛性焦虑障碍的治疗。尽管目前批准的适应证有限，但加巴喷丁类药物超说明书用于各种疼痛的情况较普遍[3-4]。而美国因为阿片类危机的影响，政府加大了对阿片类药物处方的管控，所以临床医生倾向于寻找替代药品治疗疼痛。由于对乙酰氨基酚对中重度疼痛通常无效，非甾体类抗炎药对病情复杂的人群或特殊人群用药存在禁忌，所以越来越多的临床医师选择加巴喷丁类药物治疗疼痛。值得注意的是，部分研究和指南也倾向于夸大加巴喷丁类药物的疗效，进一步加剧了此类药物的广泛使用。加巴喷丁类药物最初被认为是较安全的药物，常见不良反应包括头晕、嗜睡和步态异常，也可见周围性水肿、口干、呕吐、腹泻、体质量增加、食欲增加和便秘等不良反应[5]。但最近的临床研究和Meta分析结果显示，加巴喷丁类药物用于疼痛治疗的风险比既往报道更高。尤其与阿片类药物联用时，阿片类药物相关死亡概率增加。近年来基于191 973例的队列研究表明，服用加巴喷丁类药物可增加自杀行为风险。2019年4月，英国将加巴喷丁类药物列为C类管制药品[6]。2019年12月，美国食品药品管理局(FDA)警告有呼吸风险因素的患者使用加巴喷丁或普瑞巴林可能出现严重呼吸困难，并要求在加巴喷丁类药物的处方信息中添加关于呼吸抑制风险的新警告[7]。基于加巴喷丁类药物在临床疼痛治疗中的广泛使用，其安全性更值得关注。

不良事件报告系统(adverse events reporting system，AERS)是药品安全性研究的重要数据来源。FDA的AERS(FAERS)收集发生于全球不同国家自发呈报的用药相关安全报告及上市后临床研究报告，采用《国际医学用语词典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)首选术语(preferred terms，PT)对药品不良事件(adverse drug event，ADE)数据进行编码统计，其数据信息量大，规范性及结构化程度高且对公众免费开放，因此成为ADE信号挖掘应用最广泛的数据库之一[8]。本研究基于FARES，对加巴喷丁类药物上市后不良事件进行安全信号挖掘，以期为该类药品在临床的安全使用提供参考。

1 资料与方法

1.1数据来源 数据来源于FAERS 数据库，该数据以ASCII 或XML形式存储，每季度更新。本研究下载2004—2019年(2004Q1至2019年Q4)共计64 个季度的数据。选择个人信息记录(demographic，DEMO)、不良事件记录(reaction，REAC)、药物使用记录(DRUG)和事件结局(outcome，OUTC)数据表进行后续分析。

1.2数据处理

1.2.1数据清洗 去除DEMO表中重复报告，并映射到DRUG、REAC和OUTC表，通过Medex_UIMA_1.3.7系统进行药品名称标准化和RxNorm编码(RxCUI)。下载国际协调理事会(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH) 《国际医学用语词典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)21.1版，用于PT、高位语(high level term，HLT)、高位组语(high level group term，HLGT)、系统器官分类(system organ class，SOC)编码和语言汉化，并通过PT对FAERS 不良事件数据进行编码[9]。

1.2.2数据提取 限定上报药品为“首要怀疑药品(primary suspect drug)”，检索标准化DRUG 表中所有的加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)的病例，并通过得到的报告编码和病例编码映射REAC表，筛选出对应报告事件(PT)并映射到系统分类。

1.3数据分析 采用比例失衡法 (disproportionality methods)中的报告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和比例报告比值法(proportional reporting ratio，PRR)进行信号检测，见表1。通过比较目标药品(加巴喷丁、普瑞巴林)的目标事件发生比例与其他所有药品的目标事件的发生比例(背景数据)，以检测潜在ADE信号，信号阳性表明药品和事件之间存在潜在关联性。ROR法检测判定标准：报告数≥3，且ROR 95%置信区间(confidence interval，CI)下限>1 提示信号。PRR 法检测判定标准：报告数≥3，PRR≥2且χ2≥4 提示信号[10]。计数资料采用例数和构成比描述。统计分析采用SPSS 20.0版软件和Microsoft Excel 2016版软件。

表1 比例失衡法的四格表

2 结果

2.1ADE报告情况 经过数据清洗，共获得2004—2019年ADE报告11 450 529例，其中以加巴喷丁和普瑞巴林为首要怀疑药品的报告病例121 701例，加巴喷丁27 744例，普瑞巴林93 957例。男女比例0.46。中位年龄59岁，18～64 岁患者占36.70%。消费者报告占56.35%，医师报告占21.67%。美国报告占比81.97%。其他报告基本信息参见表2和图1。

图1 FAERS 中加巴喷丁类药物相关不良事件逐年报告数量

表2 FAERS 中加巴喷丁类药物相关不良事件报告基本信息

2.2各SOC不良事件报告及信号情况 对以加巴喷丁和普瑞巴林为首要怀疑药品报告的事件(PT)进行信号分析，并映射得到对应的SOC。加巴喷丁和普瑞巴林的ADE报告数分别为89 609例次和291 170例次。其中，二者检测出双信号(PRR法和ROR法均检出信号)的ADE报告数分别为43 296例次(48.32%)和14 4584例次(49.66%)；表3和表4列出了加巴喷丁和普瑞巴林检测出双信号的各SOC项下，PRR和ROR均>3且ADE报告数>50例的PT，二者ADE报告总数分别为16 415例次(18.32%)和79 589例次(27.33%)。其中，加巴喷丁报告数排名前5位的SOC分别为神经系统疾病(4432例)，全身性疾病及给药部位反应(2939例)，精神病类(2680例)，免疫系统疾病(2433例)，损伤、中毒及手术并发症(2125例)；普瑞巴林不良事件报告数排名前5位的SOC分别为全身性疾病及给药部位反应(35 601例)，神经系统疾病(13 601例)，各类检查(7177例)，损伤、中毒及手术并发症(6195例)，眼器官疾病(4049例)。加巴喷丁存在双信号且报告例数排名前5位的PT依次为药物性超敏反应、嗜睡、对非适应证用药无效、产品用于未经批准的适应证、自杀念头；普瑞巴林存在双信号且报告例数排名前5位的PT依次为疼痛、体质量增加、嗜睡、情绪异常、视物模糊。

表3 SOC项下加巴喷丁的ADE信号检测结果

续表3 SOC项下加巴喷丁的ADE信号检测结果

续表4 SOC项下普瑞巴林的ADE信号检测结果

加巴喷丁和普瑞巴林均检出双信号(PRR法和ROR法均检出信号)且报告例数排名前20位的PT中，有19个相同的PT，分别从属于8个SOC项下：各类神经系统疾病(11 578例)，全身性疾病及给药部位各种反应(3038例)，各种肌肉骨骼及结缔组织疾病(2164例)，社会环境(1306例)，眼器官疾病(794例)，各类损伤、中毒及手术并发症(537例)，各类检查(413例)，内分泌系统疾病(281例)。其中，加巴喷丁信号显著强于普瑞巴林的PT包括对非适应证用药无效(PRR：26.21vs4.02；ROR：27.58vs4.04)、思维异常(PRR：11.08vs6.22；ROR：11.21vs6.26)、镇静(PRR：6.81vs4.11；ROR：6.86vs4.13)、肌阵挛(PRR：12.34vs3.25；ROR：12.43vs3.26)；普瑞巴林信号显著强于加巴喷丁的PT包括醉酒感(PRR：16.93vs10.90；ROR：17.04vs10.95)、背部疾病(PRR：7.25vs4.52；ROR：7.28vs4.54)、脊柱疾病(PRR：6.20vs3.81；ROR：6.22vs3.81)，见表5。

表5 SOC项下加巴喷丁和普瑞巴林的ADE双信号检测结果

2.3病例转归情况 对以加巴喷丁和普瑞巴林为首要怀疑药品报告的病例转归情况进行分析，结果见表6，其中4499例(3.70%)患者最终死亡，另有1707例(1.40%)为威胁生命事件。

表6 FAERS中加巴喷丁类相关不良事件报告病例转归情况

3 讨论

自1993年上市以来，加巴喷丁类药物被认为相对安全而广泛应用于临床。本研究利用FAERS纳入的以加巴喷丁和普瑞巴林为首要怀疑药品的121 701例病例报告，报告涉及的女性多于男性，主要分布于18～64岁人群，报告者主要来自消费者，这与国外报道的结果相似[11]；报告的国家以美国最多(超过80%)，其次是日本(2.93%)，中国仅上报54例(0.04%)；报告的给药途径以口服为主，但也发现少数存在静脉、鼻腔、口腔黏膜等超途径给药的情况。有文献报道，加巴喷丁类药物鼻腔给药后出现肌阵挛和意识丧失，且有2例与鼻腔给药相关死亡的报道[12]。

对于加巴喷丁双信号且报告例数排名前5位的PT中有两个均与非适应证用药相关。加巴喷丁类药物最初被批准用于癫痫部分发作的辅助治疗，但临床更多将其用于带状疱疹后神经痛、神经病理性疼痛、广泛性焦虑障碍的治疗，同时也较多用于双相情感障碍、酒精/麻醉性戒断、注意缺陷/多动障碍、不宁腿综合征、三叉神经痛、坐骨神经痛等情况[13]，而以上有多种适应证属于超说明书用药。加巴喷丁类药物超说明书用药可能与多种因素有关。由于阿片类药物的严格管制，临床医生更倾向于选择其他类型的镇痛药物包括加巴喷丁类药物。其次，虽然针对坐骨神经痛、腰背部疼痛、腰椎神经根病、腿痛等其他类型疼痛的临床研究结果显示加巴喷丁类药物不仅疗效有限甚至无效，而且存在显著的不良反应风险，但临床实践中仍将加巴喷丁类药物用于以上各种不同类型超说明书适应证的疼痛治疗[14-16]。本研究中普瑞巴林和加巴喷丁均检出双信号且报告例数排名前20位的PT中包含了背部疾病和脊柱疾病，且普瑞巴林的风险高于加巴喷丁，进一步说明加巴喷丁类药物超说明书用于腰背部疾病造成的疼痛增加了不良事件发生风险。最后，由于加巴喷丁类药物最初被认为是相对安全且耐受性良好的药物，部分患者存在滥用情况[5，17]。自1994年以来，美国、英国、德国、芬兰、印度、南非、法国、加拿大等多个国家报道了加巴喷丁滥用情况。2010年瑞典不良事件自发报告系统对普瑞巴林上市后第一次调查发现其有滥用增加的趋势[18-21]。本研究普瑞巴林检测出双信号的PT中，撤退综合征、药物戒断综合征、故意错用产品、故意导致的产品使用问题等报告例数排在前15位，说明普瑞巴林滥用普遍。近年来加巴喷丁类药物滥用情况仍在不断增加，其具体机制尚不明确，可能与GABA介导有关，因为某些GABA调节药物也容易引起滥用，比如酒精、苯二氮类和安眠药[22-24]。滥用的患者中还存在大剂量用药情况。有报道，部分患者服用普瑞巴林的剂量比推荐最大剂量高20倍[25]。滥用可导致头晕、跌倒、嗜睡、共济失调等不良事件发生的风险增加，尤其联用阿片类药物时不仅增加了呼吸抑制风险，还可能增加60%死亡率[26-28]。基于加巴喷丁类药物滥用导致的不良后果，美国多个州将其列为第五类管制物质，英国将其列为C类管制药品。

对于加巴喷丁双信号且报告例数排名前5位的PT中，还包括自杀念头和药物性超敏反应。国内说明书中未载明加巴喷丁的自杀念头风险，而美国FDA说明书中警告加巴喷丁的自杀行为和念头风险，且风险为安慰剂组2倍。加巴喷丁类药物的药物性超敏反应可表现为皮肤水泡、麻疹、皮疹、红斑、呼吸困难和喘息；也可出现血管性水肿，表现为面部、舌头、嘴唇、牙龈、喉咙和喉部肿胀，并可能危及呼吸系统[29]。对于普瑞巴林双信号且报告例数排名前5位的疼痛、体质量增加、嗜睡、情绪异常、视物模糊，在药品说明书中均载明为常见不良反应。需要引起注意的是，患者同时服用普瑞巴林和噻唑烷二酮类抗糖尿病药出现体质量增加和外周水肿的频率高于单独服用两药中的任一药物；有些糖尿病患者因接受普瑞巴林治疗而致体质量增加时，需要调整降糖药物。

目前没有文献对加巴喷丁和普瑞巴林的不良事件进行头对头比较，本研究对于加巴喷丁和普瑞巴林均检出双信号且报告例数排名前20位的PT中有19个相同的PT。但加巴喷丁在非适应证用药无效、镇静、思维异常、肌阵挛等4个PT中的信号显著强于普瑞巴林，而普瑞巴林在醉酒感、背部疾病、脊柱疾病等3个PT中的信号显著强于加巴喷丁。目前加巴喷丁的国内外说明书中虽尚未载明发生肌阵挛的不良反应，但本研究的检测信号提示在加巴喷丁用药中也要注意肌阵挛发生风险。

FAERS是著名的自发报告系统，广泛用于不良事件信号挖掘，但也存在一定局限性。首先，由于FDA不要求在药物和报告事件之间建立因果关系，报告可能包含的信息不足以评估事件与药物的因果关系；其次，由于FAERS是基于自发上报的药物警戒，可能存在漏报情况；此外，消费者、医疗专业人员和制造商提交的报告可能存在重复；同时，ADE还受药品上市时间长短、不良事件的宣传等因素的影响。以上多种因素均可导致统计结果出现偏差[27]。但是，基于FAERS识别多个国家海量病例的能力，在帮助早期识别安全信号方面仍发挥了关键作用，成为重要的药物警戒工具。

综上所述，本研究基于FAERS大数据信号挖掘方法，提取加巴喷丁类药物双信号及强双信号的事件进行分析和比较，提示加巴喷丁类药物导致神经系统疾病、全身性疾病、精神病等风险的报告例数相对较多，甚至有导致自杀的风险；同时，加巴喷丁类药物存在的超说明书用药及滥用的情况，可进一步增加用药风险，故提醒应加强加巴喷丁类药物规范、安全使用。由于本研究中国上报的病例数较少，期望将来有相关研究和数据可以了解我国加巴喷丁类药物的用药现状，为国内加巴喷丁类药物安全用药提供进一步的依据。