毛金茜 李毅清 胡进 润晓勤

原发性肝血管肉瘤(primary hepatic angiosarcoma，PHA)是一种罕见的由肝窦内皮细胞异型增生导致的恶性肿瘤，在原发性肝恶性肿瘤中占比不足2%，是成人最常见的肝脏原发性恶性间叶肿瘤，进展迅速，生存率低，中位生存期小于6个月[1-2]。目前发病原因尚不明确，可能与接触有毒的化学物质如砷、氯乙烯、二氧化钍、镭及长期使用合成激素等有关，但许多病人否认有接触或暴露史[2-4]。由于其罕见性，目前国内外鲜有大样本研究其临床特征和预后情况。美国国立癌症研究所支持的监测、流行病学和最终结局(The Surveillance， Epidemiology，and End Results，SEER)项目数据库是美国恶性肿瘤数据的权威数据库，其报告的生存结果具有较高的准确性和阳性预测价值[5-6]。本研究分析SEER数据库中290例PHA病人的临床资料，分析该病预后的影响因素。

对象与方法

一、对象

从SEER数据库中初步筛选出379例1975～2016年间诊断为PHA的病人资料，排除非组织病理学确诊(18例)、年龄小于18岁(6例)、非首发原发性肿瘤(52例)和随访资料缺失(13例)，共纳入PHA病人290例。

二、方法

应用SEER*Stat 8.3.6软件初步筛选PHA病人。应用X-tile软件(Kaplan - Meier曲线法)获取年龄的最佳截断值为60岁、69岁；获取肿瘤直径的最佳截断值为46 mm、85 mm；获取诊断年份的最佳截断值为2000年、2011年。应用SPSS Statistics 26.0软件进行统计描述和生存分析。

三、统计学分析

对纳入研究对象的基线特征进行统计描述、生存分析和单因素COX分析，并对单因素分析结果中P<0.1的变量进行多因素COX分析。最后根据多因素分析结果对病例分组后行亚组生存分析。

结果

1.研究对象的基线特征：本研究病人的年龄范围为20～88岁，中位年龄64岁；肿瘤直径范围10～300 mm，中位肿瘤直径为85 mm。研究对象基线特征见表1。

表1 研究病例的基线特征

2.生存分析：290例病人从确诊时开始随访，随访截止时间为2016年12月31日，其中12例存活，261例发生肿瘤特异性死亡，15例发生非特异性死亡，2例未知原因死亡。随访生存时间为0～330个月，中位生存期1个月。1年、3年和5年总体生存率分别为11.0%、4.5%和3.1%。年龄(P<0.001)、性别(P=0.034)、多种原发癌(P=0.023)、转移情况(P=0.007)、原发部位手术(P<0.001)和化疗(P=0.003)的组间生存曲线分布差异均具有统计学意义。诊断年份(P=0.293)、种族(P=0.249)、分化程度(P=0.724)、肿瘤直径(P=0.166)、甲胎蛋白(P=0.097)、肝脏纤维化程度(P=0.348)、区域淋巴结(P=0.103)、区域淋巴结切除(P=0.288)、非原发部位手术(P=0.329)和放疗(P=0.173)组间无明显生存差异。

3.单因素和多因素COX分析：单因素分析结果显示，年龄、肿瘤直径、性别、原发部位手术和化疗可影响PHA病人预后(P<0.05)。根据单因素分析结果，将P<0.1的变量纳入多因素COX分析，结果显示，年龄≥70岁、肿瘤直径>85 mm、男性、远处转移、未行原发部位手术和未化疗是影响预后的独立危险因素(P<0.05)(表2)。

表2 单因素和多因素COX回归分析的结果

4.亚组分析：多因素分析结果提示，转移情况、原发部位手术和化疗是影响预后的独立因素，故排除原发部位手术情况未知和转移情况未知的病人，对纳入的243例病人进行分组并行亚组生存分析发现，远处转移行原发部位手术组(P=0.003)、无转移未行原发部位手术组(P=0.031)、局部转移未行原发部位手术组(P=0.024)和远处转移未行原发部位手术组(P=0.001)病人是否化疗存在生存差异。无转移行原发部位手术组(P=0.525)和局部转移行原发部位手术组(P=0.765)病人是否化疗无明显生存差异。

讨论

有研究报道PHA每年的发病率约为0.26/100万[2,7-8]。该病侵袭性强，进展快，生存率低，临床罕见。本研究发现在不同诊断年份中，病人的预后无明显差异，总体死亡率较高，预后较差。该病病人的甲胎蛋白通常不升高[9-10]。本研究中仅少数病人甲胎蛋白升高，且与预后无明显相关性。有研究发现，长期脂肪肝所致的肝纤维化可能导致肝血管肉瘤，但肝纤维化与此病是否相关仍存在争议[11]。生存分析发现，肝脏纤维化程度可能不影响病人的预后。本研究发现种族与预后无明显相关性，但由于地理因素的限制，故这项结论仍需进一步研究。同时还发现，多种原发癌和分化程度对总体预后无影响，这可能与PHA恶性程度高并且进展迅速的特性有关。

既往研究报道PHA主要发生在老年人，以60～70岁多见，男女比例约为4∶1[2,7,12-14]。在这项回顾性研究中，60岁及以上病人占比很高，发病高峰是60～70岁，男女病人比例约2∶1。男性和年龄>70岁病人的死亡风险较高，高龄病人的生存质量较差，在一定程度上导致总体易感和预后不良，男性病人发病率及死亡风险高可能与雄性激素、职业暴露等因素相关，仍需进一步研究。

目前，PHA的主要治疗方式包括手术切除、化疗、肝动脉介入栓塞以及肝移植等，其中手术切除是最佳的治疗方案，但适宜手术的病人不足20%[12,15-17]。手术完全切除肿瘤是治疗的关键，肝移植手术能够延长生存时间但是复发率高[9,18-23]。肝动脉介入栓塞常用于肿瘤破裂及出血的紧急治疗[4,19]。在本研究中，接受原发部位肿瘤切除术可改善病人的预后，但接受原发部位手术的病人约15.2%，且达到肿瘤完全切除的病例较少，故总体生存期较短。对于不宜行肿瘤切除手术的病人可尝试局部破坏肿瘤病灶以望延长生存期。既往有研究提出，肿瘤直径是与该病病人肝脏部分切除术后生存状况相关的因素[1]。本研究结果提示肿瘤直径>85 mm的病人预后较差，这有可能是因为肿瘤较大，病灶范围较广，手术完全切除肿瘤的可能性下降，从而导致病人预后不良。PHA是间质来源的恶性肿瘤，较少发生淋巴结受累。本研究中有11例病人区域淋巴结阳性，但不影响病人预后，行区域淋巴结切除无明显生存获益，非原发部位(其他区域部位和(或)远处部位和(或)远处淋巴结手术对病人预后无明显改善。但由于本研究中行区域淋巴结切除和行非原发部位手术的病例较少，因此是否行区域淋巴结切除和非原发部位手术以望达到根治性切除仍需大样本数据进一步验证。

该病以多灶性肿瘤病灶与肝两叶弥漫性受累多见，即使是孤立性肿块但侵袭性强，临床特征不典型常导致发现较晚，进展快以致出现远处转移等特性，导致病人手术机会少，提示临床医生可尝试全身治疗[2]。目前，化疗方案尚无统一标准，但化疗药物如卡铂、氟尿嘧啶、环磷酰胺等均已有报道[7]。本研究结果也提示，化疗可以延长生存时间，但无远处转移行原发部位手术的病人可能不能从化疗中获益。PHA常发生肺、脾、骨和腹膜等远处转移[15]。本研究发现，远处转移病人的死亡风险较高，在行原发部位手术的基础上建议辅助化疗以望改善预后。既往报道过该病对放疗具有耐受性[2,9]，同时本研究分析提示，放疗对病人预后的影响无统计学意义。但在临床实际治疗过程中，仍尝试行放射治疗以望改善病人预后。

综上所述，年龄≥70岁、肿瘤直径>85 mm、男性、远处转移、未行原发部位手术和未化疗是影响PHA病人预后的独立危险因素。PHA罕见且预后差，总体生存期短。主要发生在老年男性，以60～70岁多见。早期发现和诊断可提高生存率。原发部位手术和化疗可以改善预后，但无远处转移行原发部位手术治疗的病人继续行化疗的获益可能不明显。放疗的治疗前景值得进一步探讨。受纳入病人的限制，上述结论仍需更多高质量研究进一步验证。