朱莹，易善永，郭云霞，耿伟民

(1.郑州大学附属郑州中心医院 肿瘤内科，河南 郑州 450007；2.郑州人民医院 消化内科，河南 郑州 450000；3.北京市通州区妇幼保健院 外科，北京 101100)

胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，目前为世界范围内第五大常见癌症，居癌症相关死亡原因的第4位[1]。因其非特异性的症状、胃镜常规检查普及不足等，我国胃癌患者确诊时多数已为晚期，手术无法获益，而且随着老龄化社会的发展，70岁以上老年患者日益增多。其中，人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)阴性型胃癌占多数，靶向治疗不适用，免疫治疗价格昂贵且疗效有限，主要的治疗手段仍为全身化疗。化疗的消化道反应是临床医生一直以来致力于解决而又无法避免的难题。传统化疗是常规给予机体最大耐受剂量的细胞毒药物，而节拍化疗是基于更频繁更低药物剂量(最大耐受剂量的1/10～1/3)持续给药的治疗模式，以抑制肿瘤血管生成[2]。药物剂量降低的同时化疗相关的毒副反应也明显减轻，尤其增加了老年晚期肿瘤患者对化疗的耐受性。替吉奥是由替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾按1∶0.4∶1的摩尔比例组成的口服氟尿嘧啶衍生物，毒性只有氟尿嘧啶的1/7～1/4，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍[3]。本研究探讨替吉奥节拍化疗对HER-2阴性老年晚期胃癌患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经郑州大学附属郑州中心医院医学伦理委员会审批。选取2014年12月至2016年8月郑州大学附属郑州中心医院肿瘤内科收治的56例HER-2阴性老年晚期胃癌患者为观察对象。受试者自愿参与本研究，患者及家属签署知情同意书。根据治疗方法将患者分为对照组和观察组，每组28例。对照组：男12例，女16例；年龄70～85岁，平均(74.63±3.22)岁；腺癌22例，黏液腺癌3例，印戒细胞癌3例；单处转移26例，多处转移2例；美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)制定的较简化的活动状态评分[4]为0～1分25例，2分3例。观察组：男17例，女11例；年龄70～87岁，平均(76.29±4.56)岁；腺癌20例，黏液腺癌3例，印戒细胞癌5例；单处转移23例，多处转移5例；ECOG评分0～1分21例，2分7例。两组性别、年龄、病理类型、转移情况、ECOG评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 入组标准(1)纳入标准：①经病理组织学活检及影像学检查确诊为晚期胃癌；②年龄≥70岁；③未合并感染，如泌尿系、肺、肠道等感染；④据ECOG制定的较简化的活动状态评分表评分为0～2分，预计生存期>3个月；⑤HER-2经FISH检测为阴性；⑥患者心、肝、肾及骨髓功能正常；⑦临床资料完整，能配合随访。(2)排除标准：①HER-2阳性胃癌；②合并严重心、肝、肾功能不全；③无法吞咽药物；④合并重症感染；⑤患有其他原发恶性肿瘤；⑥正在参加其他临床试验；⑦预计生存期不足3个月；⑧拒绝其病历资料用于研究。

1.3 治疗方法给予对照组患者常规剂量替吉奥(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20100135)化疗：体表面积<1.25 m2的患者每次40 mg，体表面积1.25～1.50 m2的患者每次50 mg，体表面积>1.50 m2的患者每次60 mg，均为每日2次，早、晚餐后口服，连续给药14 d，休息7 d，每21 d为1个周期。给予观察组患者替吉奥节拍剂量化疗：每次20 mg，每日2次，早晚餐后口服，连续服药14 d后停7 d，每 21 d为1个周期。评价开始治疗12周时的近期疗效。

1.4 随访以住院、门诊、电话等形式对患者进行随访，以死亡为随访终点，随访截止时间为2018年2月，无失访病例。

1.5 观察指标

1.5.1疗效 根据改良实体瘤疗效评价RECIST 1.1标准[5]评价近期疗效：完全缓解(complete remission，CR)，即肿瘤病灶消失，持续4周；部分缓解(partial remission，PR)，即肿瘤靶病灶最大径之和至少减少30%；病情进展(progressive disease，PD)，即肿瘤靶病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶；病情稳定(stable disease，SD)，即肿瘤靶病灶缩小幅度未达PR标准，且增大幅度未达PD标准。疾病控制率(disease control rate，DCR)为CR率、PR率与SD率之和。客观有效率(objective response rate，ORR)为CR率与PR率之和。

1.5.2生存时间 无进展生存期：从分组至肿瘤发生进展或死亡之间的时间。总生存期：从分组至死亡的时间。

1.5.3药物不良反应 参照通用不良事件术语标准4.0版(Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0，CTCAE 4.0)[6]，依据不良反应的严重程度对其进行分级评价：1级不良反应指较轻微的不良反应，通常无症状，不需干预治疗；2级不良反应指中等程度的不良反应，通常有临床症状，需行药物或其他方面干预对症治疗；3级不良反应指较严重的不良反应，可能造成不良后果，常需积极干预治疗；4级不良反应指可能对生命构成潜在威胁的不良反应，可致残甚至器官功能丧失；5级不良反应为死亡。

2 结果

2.1 DCR和ORR对照组SD 17例，PD 6例，PR 5例；观察组SD 18例，PD 7例，PR 3例。观察组DCR[75.0%(21/28)]与对照组[78.6%(22/28)]比较，差异无统计学意义(χ2=0.100，P=0.752)。观察组ORR[10.7%(3/28)]与对照组[17.9%(5/28)]比较，差异无统计学意义(χ2=0.146，P=0.703)。

2.2 生存时间观察组无进展生存期[(4.79±1.23)个月]与对照组[(4.07±1.62)个月]比较，差异无统计学意义(t=1.873，P=0.067)。观察组总生存期[(11.58±3.02)个月]较对照组[(9.07±4.06)个月]长(t=2.612，P=0.012)。

2.3 药物不良反应56例患者的不良反应包括骨髓抑制、消化道反应、乏力、肝功能损伤、口腔炎等。对照组3级不良反应均为骨髓抑制。56例患者中未发现4级及以上不良反应。观察组不良反应程度低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组药物不良反应比较[n(%)]

3 讨论

随着恶性肿瘤患者的不断增加及科技的进步，各种新型治疗方法不断出现，如抗血管生成治疗、靶向治疗、免疫治疗、电场治疗、射频消融、放射性粒子植入等，但无论全身治疗还是局部微创，化疗始终为内科抗肿瘤治疗的基本方案。最大限度地发挥化疗的作用并减轻相应的毒副反应一直是科学家们关注的焦点。节拍化疗自2000年开始被认为是可替代传统剂量限制毒性化疗的治疗方案，以长时间每日给予患者低剂量细胞毒药物为特点，科学家们在兽医肿瘤学领域就节拍化疗在抗新生血管、免疫反应和肿瘤休眠方面的独特作用机制进行了深入研究[7]。节拍化疗最初被称为抗血管治疗，近几年不断增加的数据显示，节拍化疗对肿瘤微环境的作用更加突出，超过了抗血管生成作用，更重要的是对免疫系统的潜在影响，可能能够直接杀死肿瘤细胞，这对基础研究和临床均非常重要，尤其是考虑到未来与免疫疗法的关联分析[8]。最近印度的一项开放、平行、对照、非劣效性随机Ⅲ期临床研究报道，甲氨蝶呤联合塞来昔布的节拍化疗组比顺铂标准剂量静脉化疗组有更好的OS并且有更少的不良反应[9]。在此之前的Ⅱ期临床研究[9]结果显示，接受节拍化疗的头颈部肿瘤患者比接受中低收入国家标准的顺铂静脉化疗的患者有着更好的效果。如果当前美国国家综合癌症网络提供的姑息疗法不可行的话，口服的节拍化疗代表了新的可替换的标准治疗方法[9]。

关于节拍化疗的临床研究很多，主要集中在乳腺癌[10]、非小细胞肺癌[11]、食管癌[12]、结直肠癌[2,13]、卵巢癌[14]、非霍奇金淋巴瘤[15]等，其安全性、有效性、低毒性及良好的耐受性在不同肿瘤患者中均得到了验证。胃作为消化道的主要器官，随着肿瘤的不断侵袭、进展，即便不加用化疗，患者的消化道症状也会明显加重。如何在化疗控制肿瘤的同时更好地控制消化道反应，减轻患者的痛苦，提高其生活质量是临床实践中不断探索和追求的目标。Yang等[16]在26例胃癌腹膜扩散所致的恶性肠梗阻患者中使用氟尿嘧啶联合顺铂节拍化疗取得了良好的效果，患者耐受性好，经过中位3.3个周期的治疗后，仅1例患者出现了3级血小板减少，2例患者出现了3级黏膜炎，患者6个月生存率达到了53.8%。He等[17]对接受过氟尿嘧啶为基础的化疗的老年胃癌患者加用卡培他滨节拍化疗姑息治疗，结果显示45例患者中位疾病进展时间为3.6个月，中位生存时间为7.6个月，Ⅱ级中性粒细胞减少占13.3%，Ⅱ级血小板减少占2.2%，Ⅱ/Ⅲ级的非血液学毒性包括腹泻(4.4%)、口腔炎(13.4%)、手足综合征(15.5%)，无Ⅳ级毒性反应、中性粒细胞减少性发热及治疗相关性死亡的发生。这表明卡培他滨节拍化疗对接受过以氟尿嘧啶为基础的化疗的老年晚期胃癌患者是有效的，能够被患者接受。日本80%以上的晚期胃癌患者的化疗药物为替吉奥，有效率达44.6%[18-20]。在本研究中，观察组近期疗效、无进展生存期与对照组无明显差异。这可能与治疗期间对照组药物剂量密度高有关。这也表明替吉奥节拍化疗的近期疗效及无进展生存期等同于其常规剂量化疗效果。本研究中节拍化疗的药物剂量约为常规剂量的1/3。剂量小则相关不良反应轻，更易被患者接受，也相应减轻了患者及家属的经济负担。观察组总生存期长于对照组，这提示患者能够从替吉奥节拍化疗中获益。本研究样本量小，未来还需要加大样本量，旨在为耐受性差的老年晚期胃癌患者的治疗提供新思路。

本研究中，观察组不良反应程度低于对照组，与以往研究报道[21]一致。这表明替吉奥节拍化疗可以作为HER-2阴性老年晚期胃癌患者的治疗选择，尤其对不清楚病情、不愿承受化疗相关毒副反应的人群。替吉奥节拍化疗有效、毒副反应相对轻微、价格低廉、用药方便，预示着在异质性强、治疗效果差、合并基础病多、体质弱的HER-2阴性老年晚期胃癌患者的治疗中有一定价值，但其最佳使用剂量和疗程以及与其他药物的联合治疗方案等需要进一步临床研究。

综上所述，替吉奥节拍化疗有助于延长HER-2阴性老年晚期胃癌患者的总生存期，减轻不良反应，值得进一步研究。