程学忠 杨 雪 韩灵龙

肺癌是我国常见的恶性肿瘤之一，发病率、死亡率较高[1]。羟考酮是1种镇痛药物，镇痛效果特别针对内脏痛有效，同时也可以改善神经病理性疼，而且并发症较少,但是在肺癌术后的研究较少[2-5]。地佐辛近年在临床上应用广泛，属于比较新的阿片类受体混合激动拮抗剂，镇痛效果较好[6-8]，因此本研究探讨联合羟考酮联合地佐辛对肺癌术后的镇痛疗效以及应用状态的影响，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2018年12月在我院行肺癌手术的患者118例，随机分为观察组50例和对照组68例。观察组男性29例，女性21例；年龄49～76岁，平均(61.5±6.8)岁；病程1～8年，平均(3.5±1.8)年；其中ASAⅠ级31例，Ⅱ级19例；TNM分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期15例、Ⅲ期17例、Ⅳ期9例；对照组男性35例，女性33例；年龄51～75岁，平均(61.9±6.4)岁；病程1～8年，平均(3.3±1.5)年；其中ASAⅠ级42例，Ⅱ级26例；TNM分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期19例、Ⅲ期19例、Ⅳ期13例；两组受试对象的年龄分布以及性别比例等基本特征差别无统计学意义(P>0.05)。研究中全部纳入分析的受试患者均知情并同意。

1.2 纳入排除标准

纳入标准：研究纳入的受试对象为本院病理学活检确诊的肺癌患者， 同时受试对象均符合手术的指征并接受了手术治疗干预；受试对象在手术前均无放疗和化疗干预史。

排除标准：研究排除严重器官功能障碍的患者，包括心、肝、肾等脏器功能损伤或不全的受试对象；②合并其他脏器恶性肿瘤者；③有神经、精神障碍者；④不能耐受手术者；⑤既往有胸部手术病史者；⑥已发生远处转移。

1.3 方法

对照组术后使用予羟考酮，药物购自北京华素制药股份有限公司(160404)，联合舒芬太尼镇痛，研究中舒芬太尼购自宜昌人福药业有限责任公司(150901)；观察组患者干预方案为：联合羟考酮与地佐辛，其中地佐辛购自扬子江药业集团有限公司(150715)完成镇痛。对照组在术后30 min，盐酸羟考酮注射液(0.8 mg/kg，同时加配托烷司琼5 mg)，生理盐水(浓度0.9%)稀释到，稀释后使用100 ml生理盐水完成研究(输液速度是2 ml/h， 15 min)，镇痛48 h。观察组患者使用地佐辛注射液(0.8 mg/kg，同时加配托烷司琼5 mg)，用0.9%的生理盐水稀释到100 ml。持续输注速度为2 ml/h，锁定时间15 min，镇痛时间 48 h。

1.4 观察指标

1.4.1 观察组与对照组受试对象术后的镇痛效果的对比分析 在患者术后30 min(T0)、12h(T1)、24 h(T2)以及术后48 h(T3)使用视觉模拟评分法(VAS评分法)评价两组患者的疼痛，0分表示无痛，10分表示疼痛非常剧烈。

1.4.2 两组患者的血清炎症因子水平 在手术前、手术后24 h、手术后48 h，空腹采集肘部静脉血5 ml，以3000 r/min离心15 min，收集血清，应用ELISA法检测MCP-1(单核细胞趋化因子蛋白-1，monocyte chemokine protein-1)、TNF-α(肿瘤坏死因子α，tumor necrosis factor alpha)、HMGB-1(高迁移率族蛋白1，high mobility group protein 1)；相关试剂盒购自由上海酶联生物科技有限公司提供(批号：6303146)，按照说明操作。

1.4.3 两组患者的氧化应激比较 在手术前、手术后24 h、手术后48 h，空腹采集肘部静脉血5 ml，以3000 r/min离心15 min，收集血清，使用放射免疫沉淀法检测Cor(皮质醇，cortisol)、E(肾上腺素，adrenaline)的水平。使用活性比色法检测GSH-Px(谷胱甘肽过氧化物酶，Glutathione peroxidase)。

1.4.4 两组患者的不良反应 镇痛期间观察两组患者的是否有恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的镇痛效果比较

本次研究中T0时间点观察组与对照组的受试对象进行VAS评分并行对比可见差异无统计学意义(P>0.05)，继续观察在T1时间点以及T2、T3时间点，发现观察组肺癌手术患者VAS评分低于对照组，P<0.05，提示疼痛体验更轻；见表1。

表1 两组患者的镇痛效果比较

2.2 两组患者的炎性因子水平比较

手术前两组患者的MCP-1、TNF-α、HMGB-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，手术后24 h、48 h观察组的MCP-1、TNF-α、HMGB-1水平均显著低于对照组，差异有意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者炎性因子水平比较

2.3 两组患者的氧化应激指标比较

手术前两组患者的Cor、E、GSH-Px水平比较差异无意义(P>0.05)，手术后24 h、48 h观察组的Cor、E水平均显著低于对照组，GSH-Px水平均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者的氧化应激指标比较

2.4 两组患者的不良反应

两组患者的不良反应比较差异无意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者的不良反应比较(例,%)

3 讨论

随着生活环境、生活习惯的改变，肺癌的发病率逐渐升高，对人们的健康、生活方式产生较大的影响，手术切除是1种重要的治疗方法，但是手术方法在切除肿瘤组织的同时也可损伤肋间神经、肌肉以及血管等，术后切口可发生剧烈疼痛，影响机体的恢复。而且手术治疗创伤较大，可引起严重的应激反应，产生较多不良反应，因此采取有效的镇痛措施较重要[9-10]，本研究探讨羟考酮和地佐辛对肺癌患者术后镇痛疗效及MCP-1、Cor水平的影响。

羟考酮作为1种阿片μ和k受体的激动剂，同时是1种蒂巴因衍生物，发挥镇痛效果的主要原理是经由激动中枢神经系统内的阿片受体，发挥镇痛效果的。羟考酮可同时激动μ、k受体，对手术中的心血管反应影响较小，并且可以抑制神经纤维的传导冲动，有助于维持循环的稳定[11-12]。有学者发现羟考酮镇痛还可使组胺的释放减少，可有效的预防呼吸抑制[13-14]。

地佐辛属于混合型阿片受体激动-拮抗剂，为人工合成药物，当血药浓度在5～9 μg/l时就可有镇痛作用，并且镇痛效果较好，是哌替啶的5～9倍。地佐辛可以完全激动k受体，起到镇痛作用，同时拮抗μ受体，降低呼吸抑制、成瘾等并发症的发生[15]。本次研究中T0时间点观察组与对照组的受试对象进行VAS评分并行对比可见差异无统计学意义(P>0.05)，继续观察在T1时间点以及T2、T3时间点，发现观察组肺癌手术患者VAS评分低于对照组，P<0.05，提示疼痛体验更轻；说明了羟考酮联合地佐辛的镇痛效果较好，主要是因为羟考酮与地佐辛两者通过不同的作用方式联合镇痛，加强镇痛的效果。

肺癌手术过程中机体受到创伤可激活炎症反应，手术后剧烈的疼痛可进一步加重炎症反应。其中MCP-1是1种趋化因子，水平升高可促进炎症因子的释放，同时造成炎症细胞出现浸润，进而导致不同程度的组织损伤。TNF-α是1种炎症因子，可直接损伤组织。HMGB-1是1种晚期炎症因子，可增加炎症反应，引起炎症反应的失控并且向远处迁延。手术创伤、疼痛直接损伤细胞，细胞核的HMGB-1释放到细胞质中，激活炎症反应的级联放大反应。局部炎症反应的激活可促进HMGB-1的分泌，对HMGB-1起正反馈调节作用，进一步促进炎症反应[16]。在本研究中手术前两组患者的MCP-1、TNF-α、HMGB-1比较差异无统计学意义(P>0.05)，手术后24 h、48 h观察组的MCP-1、TNF-α、HMGB-1水平均显著低于对照组，差异有意义(P<0.05)。说明了羟考酮联合地佐辛对术后的炎症反应有较好的缓解作用，主要是两者镇痛作用效果较好，从而可缓解炎症反应。

手术创伤、疼痛、炎症反应等会作为应激源引发人体的氧化应激反应，疼痛、创伤等刺激可使机体产生氧自由基，抗氧化物质被大量消耗，从而破坏组织的正常结构及功能，损害细胞的功能。GSH-Px是1种抗氧化物质，可以清除体内的氧自由基，使细胞保持在还原的状态，其水平可以反映机体的氧化反映程度。应激反应与HPA轴(下丘脑-垂体-肾上腺轴)有关，下丘脑、腺垂体可调节肾上腺分泌大量的皮质激素，可影响血流动力学而影响生命体征[17]。在本研究中手术前两组患者的Cor、E、GSH-Px水平比较差异无意义(P>0.05)，手术后24 h、48 h观察组的Cor、E水平均显著低于对照组，GSH-Px水平均显著高于对照组，说明了有效的镇痛可以减轻氧化反应和应激反应的激活，可以减少肾上腺素、皮质醇的生成，减少抗氧化物质的消耗。阿片类镇痛药常见的副作用是恶心呕吐，在本研究中两组患者的不良反应均较少，说明了羟考酮联合地佐辛是一种较安全的镇痛方法，可能是因为羟考酮发挥中枢性的镇痛作用。

综上所述，羟考酮联合地佐辛对肺癌术后患者的镇痛效果较好，通过有效的镇痛,进而减轻氧化反应和应激反应的激活，减少抗氧化物质的消耗。同时羟考酮联合地佐辛避免了临床常用的阿片类镇痛药常见的副作用,不良反应少，是1种较安全的镇痛方法。值得推荐临床上广泛使用。