李想，马震

（安徽医科大学附属阜阳人民医院（阜阳市人民医院），阜阳市人民医院心血管内科，安徽 阜阳 236000）

0 引言

心力衰竭是各种心脏结构或功能性疾病的终末阶段，主要表现为呼吸困难、水钠潴留等[1]。2016年欧洲心脏协会依据左心室射血分数（LVEF）将慢性心力衰竭分为射血分数保留型心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%），射血分数中间值型心衰（HFmrEF，LVEF介于40%-49%之间），射血分数下降型心衰（HFrEF，LVEF＜40%）,将HFmrEF作为一组独立的全体单独提出来，但是关于HFmrEF的病理生理机制、治疗策略以及相关预后尚不明确[2]。沙库巴曲缬沙坦是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物缬沙坦以 1:1 摩尔比例结合而成的盐复合物[3]，脑啡肽酶抑制剂可以使血管舒张，并产生利尿和利钠的作用，而缬沙坦能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），导致醛固酮保钠、保水、排钾的作用减弱，从而减轻心脏负荷，达到控制心衰的目的[4]。Tsutsui H等人研究证明沙库巴曲缬沙坦能够降低慢性心力衰竭患者，即射血分数降低型心衰患者的再次住院率、死亡率，能够逆转慢性心衰患者的心室重构，改善患者的生活质量[5]。但关于沙库巴曲缬沙坦对HFmrEF患者的治疗，研究结果尚不明确，本研究观察沙库巴曲缬沙坦对HFmrEF患者安全性和有效性的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究选自人群来自阜阳市人民医院心血管内科2019年至2021年住院部HFmrEF患者共计203位，通过相关指标检测，针对该疗法对患者心功能影响和安全性进行相关临床研究，所有患者均签署知情同意书。纳入标准：（1）NYHA心功能分级Ⅱ-Ⅳ级者；（2）超声提示LVEF值在40%-49%间；（3）年龄大于18岁者；（4）受试者或法定代理人已被告知研究的性质，理解方案中的规定，能够保证依从性良好者；（5）可以按时随访者。排除标准：（1）存在严重的肝肾等脏器障碍者；（2）既往出现血管性水肿者；（3）凝血功能严重异常者；（4）瓣膜性心脏病者；（5）对本研究治疗手段存在禁忌证者；（6）合并急慢性感染性疾病者；（7）急性失代偿性心衰者；（8）筛选前1个月发生过ACS、脑血管意外,实施过PCI、心脏搭桥手术者。

1.2 分组与治疗

入组患者采用随机数字表法分为对照组（n=100）和试验组（n=103），患者均首先给予利尿剂及血管扩张剂等常规治疗手段。对照组：常规治疗，未给予沙库巴曲缬沙坦治疗，并根据患者病情调整治疗方案。试验组：观察组患者应在停用ACEI/ARB药物之后36h给予ARNI（北京诺华制药有限公司.批准文号：国药准字H20170344）口服，起始剂量25mg/次，2次/d，并根据患者病情变化及耐受程度适当调整用药量，逐渐增加至200mg/d甚至更大耐受量,其余治疗药物同对照组，所有患者均随访1年，每位患者均按照1月、半年、1年的时间段进行随访，并记录相关指标。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效指标

显效：心力衰竭临床症状如胸闷、气短、水肿等症状明显改善，同时心功能分级明显降低；有效：心力衰竭症状基本控制，心功能分级向好的方向发展；无效：经治疗临床症状未得到控制，且心功能分级未见改善甚至病情加剧。总有效率=（显效例数+ 有效例数）/总例数×100%；采用美国堪萨斯城心肌病患者生存质量表(KCCQ)评价患者治疗前后生活质量变化,满分为100分,分值越高,生活质量越好。

1.3.2 心功能指标

于治疗前和治疗后1、6、12个月采集两组患者的NTproBNP及采用改良Simpson法测定患者左心室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短速率（FS）。

1.3.3 预后指标及不良反应指标

记录两组患者在1年内累计再次住院次数、住院时间，统计住院率、死亡率以及失访率，治疗期间药物相关不良反应情况，如血管性水肿；低血压；肾功能不全。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析：计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用成组t检验，不符合正态分布的计量资料采用秩和检验；因心衰再住院率采用GraphPad曲线法，计数资料以采用百分率表示，组间比较用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较

试验组和对照组患者在性别、年龄、体重指数、心衰病程、心功能分级、基础疾病等方面，差异均差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.2 两组患者的临床疗效比较

如表2所示试验组的总有效（97.09%）高于对照组的（90%），且P＜0.05，差异差异具有统计学意义。

表1 两组患者基线资料比较

表2 试验组和对照临床疗效比较[n(%)]

2.3 相关临床指标的比较

根据表3所示治疗前两组患者的LVEF、FS、NTproBNP、KCCQ量表相关指标差异均差异无统计学意义（P＞0.05），随访期间两组的LVEF、FS和KCCQ量表呈逐渐上升趋势，NT-proBNP呈逐渐下降趋势，在治疗1个月后LVEF、FS两组患者差异无统计学意义（P＞0.05），而6个月、12个月后试验组在改善LVEF、FS、NT-proBNP、KCCQ量表方面优于对照组，并且试验组的NT-proBNP、KCCQ治疗1个月后改善趋势优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 不良反应事件比较

如表4所示，试验组发生不良反应事件率（14.56%vs 24%）低于低于对照组，P＞0.05,差异不具有统计学意义。

表3 试验组组和对照组临床指标的比较

表4 两组患者不良事件发生率比较[n(%)]

2.5 因心衰再次住院率比较

随访1年，两组患者共计50例患者因心衰再次住院，其中试验组20例，对照组30例，根据GraphPad生存分析结果显示，试验组因心衰再次住院率明显少于对照组，差异差异具有统计学意义（19.42% vs 30.00%，OR 0.5004 95%Cl 0.2922-0.8570，P=0.0117）。如图一所示：

图1 累计无心衰再住院率

3 讨论

HFmrEF是2016年ESC心力衰竭指南新提出的概念，约占心衰群体的10%-20%，随着研究的深入，近年来研究表明发现HFmrEF在临床特点、预后等方面与HFpEF和HFrEF存在着明显的差异，已经成为国内外研究者的热点[6]。Choi K等人的一项研究显示HFmrEF也是多种心脏疾病终末阶段，死亡率较高并且强调心衰相关药物治疗是其最基本的治疗方案，延长无症状生存时间、降低再次入院率、死亡率是其最终目的[7]，LI D等[8]人认为传统的抗心衰药物包括螺内酯、呋塞米、β受体阻滞剂、ACEI或ARB等药物虽能改善HFmrEF患者的临床症状，但临床实践证明并不能降低患者入院率和死亡率，为寻找一种新型的抗心衰药物改善HFmrEF患者的预后，因此ARNI成为人们研究的热点，PARADIGM-HF研究显示ARNI比依那普利更能改善HFrEF患者的预后，降低了再次住院率（21%）和心血管死亡率（20%）[9]，虽有研究报告ARNI能改善心肌梗死后的心肌纤维化较缬沙坦明显，但对于HFmrEF鲜有实验证明ARNI比传统的抗心衰药物有明显作用[10]，因此本文通过比较ARNI和传统心衰药物对HFmrEF的疗效，为临床治疗HFmrEF心衰患者提供一种依据。

LVEF及FS反应左心室收缩功能，NT-proBNP可以反应心室容量以及室壁张力，两者均可以评估心衰严重程度[11]，NT-proBNP的升高及LVEF及FS的下降更能反应心衰患者发生不良反应事件的增加[12]，而ARNI是由脑啡肽酶抑制剂构成，脑啡肽酶抑制剂能够提高心房钠尿肽水平，心肌损伤时便会升高[13]，本研究显示，随着治疗时间的延长，两组患者的NT-proBNP呈逐渐下降的趋势，而LVEF及FS均呈上升趋势，但试验组效果更明显，因此ARNI比传统的心衰药物治疗效果明显。

在现代“生物-心理-社会”医学模式下，治疗心衰患者不仅仅是改善患者的临床症状，更主要的是缓解患者因疾病带来的心理层面的痛苦，让患者拥有更高的生活质量，KCCQ评分表是评估心衰患者生活质量的独立独立因子[14]，在随访期间两组患者KCCQ评分表均逐渐升高，试验组升高的幅度较对照组明显，因此试验组的临床疗效较对照组明显。而心衰再入院和心血管事件均能反应中间值心衰的预后，Hobbs F等[15]人的研究表明HFmrEF患者的5年死亡率高达26%，因此降低再次住院率和心血管死亡率是治疗中间值心衰的重要方式，PARADIGM-HF研究显示ARNI比卡托普利在降低HFrEF患者因心衰再次住院率和心血管死亡率效果明显[9]，但目前关于ARNI对HFmrEF患者的疗效尚未有定论，本研究在随访期间，因心衰再住院率和终点事件发生率ARNI明显低于传统的心衰药物，表明ARNI同样能改善HFmrEF患者的预后。Böhm M等[16]人的研究结果显示ARNI具有很好的安全性，Jessup M等[17]研究表明ARNI与ACEI药物相比，能够不增加低血压、血管性水肿、肾功能损害、高钾血症等不良反应。本研究两组患者均未发生心血管死亡事件，可能跟随访时间较短与纳入的样本量较少有关，但试验组与对照组相比，不良事件发生率较低，ARNI具有很好的安全性。

综上所述，在HFmrEF患者中，沙库巴缬沙坦比传统的心衰药物更能明显改善心衰患者的预后，降低再住院的风险和心血管死亡事件，改善心功能，因此沙库巴缬沙坦有很好的运用前景。