向春林 罗勇（通讯作者）

（川北医学院 四川 南充 637000）

沙库巴曲缬沙坦是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂[1]。在2014 年欧洲心脏病学会（ESC）所公布的一项大规模3 期临床试验PARADIGM-HF 研究结果中显示，沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比，可进一步降低心衰患者心血管死亡风险20%，因心力衰竭住院风险21%[2]，相较于ACEI 或ARB，ARNI 可进一步改善心衰患者的预后并提高生活质量。由于其良好的治疗效果以及安全性和耐受性[3]，欧洲心脏病学会（ESC）发布的《2016 年急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》《2019 年慢性冠脉综合征诊断和管理指南》以及美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心力衰竭协会（HFSA）联合发布的《2017 年心力衰竭管理指南》均已将沙库巴曲缬沙坦作为心力衰竭治疗的I类推荐药物。现就沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭中的临床应用予以概述。

1.作用机制

心力衰竭的病理生理涉及一系列的不良反应，在此期间RAAS 系统持续激活，导致血管收缩、血压升高、醛固酮水平升高、交感神经紧张，进而引起心脏重塑，这些均不利于心力衰竭的发生发展。

与此同时，利钠肽系统（ntriuretic peptide system，NPS）也被激活，利钠肽主要包括心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、脑利钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）和C 型利钠肽（C-type natriuretic peptide，CNP）。其中ANP主要存在于心房组织中；BNP主要存在于脑组织、心房心室组织中，心肌肥厚时，心房和心室中表达增加[4]。因此在心力衰竭恶化过程中可以监测到升高的BNP 和NT-proBNP 水平。而BNP 可以舒张血管、促进钠尿排泄、降低交感神经张力，对心力衰竭的恶化有代偿作用。但利钠肽可被脑啡肽酶所分解。因此，脑啡肽酶抑制剂成为了心力衰竭治疗的一个新方向。

沙库巴曲缬沙坦是一种复合制剂，以脑啡肽酶抑制剂（neprilysin inhibitor，NEPI）沙库巴曲与血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦按1:1 的比例结合而成。沙库巴曲可以抑制脑啡肽酶的活性，防止利钠肽的分解，延长利钠肽的作用时间，从而发挥舒张血管、利钠、利尿、降低交感神经张力等作用[5]。但由于脑啡肽酶同时可分解血管紧张素1、2 以及缓激肽等生物活性物质，在脑啡肽酶活性受到抑制时，会引起以上物质在体内的积累，因此NEPI 不能单独使用，需要与RAAS 抑制剂联合使用，以抵消NEPI 的心脏毒性，从而更好的发挥抗心力衰竭作用。

2.临床应用

2.1 用药人群

由于沙库巴曲主要经过肾脏排泄，而缬沙坦85%以上经胆汁排泄，不超过10%经肾脏排泄[6]，因此沙库巴曲缬沙坦禁用于终末期肾脏疾病和接收血液透析的患者，以及存在原发性或严重肝损害（Child C 级）的患者，但若考虑肝酶升高为肝充血所引起的话，这不视为沙库巴曲缬沙坦使用的禁忌症。而对于收缩压＜100mmHg、血清钾＞5.5mmol/L或估算肾小球滤过率（Estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜30ml/（min·1.73m2）的患者，应谨慎使用沙库巴曲缬沙坦[7]。

2.2 用药时机

在PARADIGM-HF 研究中，沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比能够更有效延缓心力衰竭的发展，进一步降低心力衰竭患者心血管死亡风险以及心力衰竭再住院风险，更有效的改善患者预后并提高生存质量。而在另一项针对急性失代偿期HErEF 患者的TRANSITION（Comparison of Pre-and Post-discharge Initiation of LCZ696 Therapy in HFrEF Patients After an Acute Decompensation Event）研究中，他们分别比较了1002 例入选患者在出院前和出院后应用沙库巴曲缬沙坦的疗效情况，结果显示，两组达到主要和次要终点的患者比例相当，另一方面，因不良反应而引起的永久性停药在两组间也无明显差异。此外，在出院后10 周的NT-proBNP 水平的观察中显示，出院前起始治疗组的NT-proBNP 水平较基础值降低28%，而出院后起始治疗组的NT-proBNP 水平较基础值无明显变化[8-9]。综上所述，为获得最大效益，沙库巴曲缬沙坦应当在心力衰竭的早期便开始使用。但对于已经接受ACEI 治疗的患者，由于沙库巴曲缬沙坦与ACEI的联用或使用时间接近都会导致缓激肽的累及，从而增加血管性水肿发生的风险，因此在ACEI 和沙库巴曲缬沙坦之间相互切换时，患者都必须至少间隔36h。而接受ARB 治疗的患者，则可以直接转换为沙库巴曲缬沙坦[10]。

2.3 推荐剂量

沙库巴曲缬沙坦为一种口服片剂，目前有3 种不同剂型，即50mg（沙库巴曲24mg/缬沙坦26mg）、100mg（沙库巴曲49mg/缬沙坦51mg）以及200mg（沙库巴曲97mg/缬沙坦103mg）。在血浆中，沙库巴曲与缬沙坦分别在服药后的1.8～3.5h以及1.6 ～4.9h 达到峰浓度，而半衰期分别为18h 和4h，因此每日需要给药2 次[11]。

对于从未使用过ACEI、ARB 或使用低剂量ACEI、ARB 治疗（等量于依那普利＜10mg 每天两次，或缬沙坦＜80mg 每天两次），高龄（年龄≥75 岁）、中度肾功能损害[eGFR 为30 ～60ml/（min·1.73m2）]以及中度肝功能损害（Child B 级）的患者，起始剂量应考虑为24/26mg，每天两次。

对于接受中、高剂量ACEI、ARB（等量于依那普利≥10mg，每天两次，或缬沙坦≥80mg，每天两次）治疗的患者，起始剂量应考虑为49/51mg，每天两次。

在使用沙库巴曲缬沙坦之后，应根据患者的耐受情况，每2～4 周倍增1 次剂量，直至达到97/103mg 的目标剂量。而对于无法达到目标剂量的患者，在一项PARADIGM-HF 研究的事后研究重发现，与依那普利相比，即使剂量低于目标剂量，患者仍能获得更多的益处[12]。因此，对于无法达到目标剂量的患者，应在专业医师指导下逐步增量至最大耐受剂量，从而获得最大益处。

2.4 不良反应监测

在接收沙库巴曲缬沙坦治疗过程中应积极监测患者血液、血清钾、肾功能以及血管性水肿等指标，当出现低血压、高钾血症或肾功能损害（肾功能损害定义为血清肌酐升高0.3mg/dl。但若患者病情稳定，可以考虑维持沙库巴曲缬沙坦的剂量并于两周后再次评估肾功能）时，应详细评估患者病情，考虑选择调整相关合用药物，必要时可考虑减量或停用沙库巴曲缬沙坦。建议在开始使用沙库巴曲缬沙坦治疗后的每2 ～4 周、调整药物剂量时以及稳定后的每3 个月监测一次血清钾和肾功能。如果出现血管性水肿则应立即停用沙库巴曲缬沙坦且禁止再次使用。综上，在接收沙库巴曲缬沙坦治疗后的长期随访与与监测是必要的。

2.5 疗效监测

由于BNP 是被沙库巴曲抑制的酶-脑啡肽酶的底物，因此对于使用沙库巴曲缬沙坦的患者，应当监测NT-proBNP 的水平，而不是BNP 的水平。而BNP 水平的升高也不能被解释为心力衰竭的失代偿或是用于危险分层。此外，目前临床常用于评价沙库巴曲缬沙坦疗效及预后的指标还包括心功能分级、6min 步行实验以及堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ）。

3.小结

心力衰竭是全球公共卫生问题，影响着全球约2600 万人。数十年来，尽管ACEI 与ARB 等药物一直都是心力衰竭治疗的基础治疗方案，但心力衰竭确诊患者的5 年病死率仍居高不下。但随着第一个血管紧张素2 受体脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦的问世，以及其在PARADIGM-HF 研究中所展现出的与依那普利相比刚好的有效性、耐受性以及安全性，相信沙库巴曲缬沙坦有潜力改善这一世界公共卫生问题。