王华伟 朱雪萍

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia , BPD)是以肺泡简单化、肺血管发育迟缓，伴肺纤维化、肺不张及囊性变为病理特征的慢性肺部疾病，多见于早产儿，对早产儿心肺功能及神经发育的影响可延至成年[1]。自1967年首次报道BPD以来，其发病率居高不下，美国超早产及超低出生体重儿(出生胎龄<28周/出生体重<1000g)BPD的发生率约40%，且近20年未见明显下降[2]；而我国，超早产及超低出生体重儿BPD发生率超过50%[3]，BPD已成为影响早产儿，尤其超早产儿救治的关键瓶颈问题。目前尚无有效治疗方法，临床以综合支持为主，而针对其发病的危险因素进行预防，成为减少BPD发生的关键[4]。本文对影响BPD发生、发展的危险因素进行综述如下。

BPD是在遗传易感性基础上，氧中毒、气压伤或容量伤及感染或炎症等多种因素造成不成熟肺的损伤和损伤后的异常修复。产前、产时及产后多种因素均可影响BPD的发生、发展。

产前因素与BPD的发生、发展

一、遗传易感性

2008年，美国国立卫生研究院(The National Institutes of Health Workshop, NIH)指出遗传在BPD的发病中起重要作用，遗传基因-环境相互作用不仅增加了BPD的发病率，也加重BPD的严重程度[5]。近年来，通过全基因组关联分析(Genome-Wide Association, GWAs)、全外显子测序分析等方法发现了涉及肺泡及肺血管发育、炎症反应、肺纤维化、血管再生及氧化应激等与BPD发病密切相关的易感基因及产物[6]。Hamvas等[7]通过对765例早产儿进行外显子测序，发现BPD患儿牵连蛋白激酶-A(Protein Kinase A , PKA)、丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)、神经调节因子受体(Neuregulin Growth Factor Receptor, NRGFR)及表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)等信号通路相关基因表达明显异常。目前包括组蛋白修饰、非编码RNA(non-coding RNA, ncRNA)和DNA甲基化等表观遗传学机制在肺部疾病中的作用备受关注，参与了正常肺发育及慢性肺疾病的形成过程[8]。BPD遗传易感性有多种基因参与，但具有较大的异质性，且缺乏大样本人群及动物实验的验证，至今尚未发现与BPD的发生关系明确的关联基因。未来，随着高通量测序技术的广泛应用，大量与BPD相关的新的候选基因可能被发现，BPD的遗传学研究也将更加深入和高效。……