张悦 综述 孙云晓 王宁利 审校

首都医科大学附属北京同仁医院 北京同仁眼科中心 北京市眼科研究所 眼科学与视觉科学北京市重点实验室 100005

青光眼是全球主要的不可逆性致盲眼病，中国是全球青光眼患病人数较高的国家，预计2050年中国青光眼患者将达到2 516万[1-4]。目前，降眼压仍然是青光眼最有效的治疗方法，对于部分高眼压症(ocular hypertension，OHT)患者，降低眼压可以有效延缓，甚至预防发展为青光眼，而药物治疗是目前常见的降眼压起始干预措施[5-6]。前列腺素衍生物(prostaglandin analogues，PGAs)是一类常用的降眼压药物，主要作用机制为增加房水从葡萄膜巩膜途径以及小梁网途径流出，使眼压降低25%～33%[7-9]。PGAs降眼压的生物分子作用机制是通过其衍生物游离羧酸部分激活前列腺素F2α(prostaglandin F2α，FP)受体，与激活信号传导和基质金属蛋白酶的表达导致细胞外基质的重构有关[10-11]。2020年欧洲青光眼指南、2018年美国眼科学会年会原发性开角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)指南、2020年中国青光眼指南中一致推荐PGAs作为开角型青光眼治疗的首选药物[12-13]。随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)通过随机化消除混杂因素对疗效的影响，确定的因果关联可信度高，处于循证医学的金字塔上端[14]。但RCT多依靠“安慰剂”得到实验干预的有效性，对长期使用安慰剂的可耐受性及安全性缺乏足够的考量，且严格的设计创造出的“理想干预过程”削弱了其实验结果与现实世界的相关性，所得出的结论不能轻易进行外推[15-17]。真实世界研究(real-world study，RWS)是指在真实临床、社区或家庭环境下获取多种数据，从而评价某种治疗措施对患者健康真实影响的观察性研究，具有样本量大、数据更丰富、成本效益更高等特点，提供了传统RCT无法提供的证据，包括真实环境下干预措施的疗效及长期用药的安全性、依从性、疾病负担等证据，但也有数据收集难度高、数据异质性强、数据隐私暴露的风险等局限性[18]。总之，RCT与RWS属于不同目的、不同类型的研究方法学，分别在上市前的药物效力评估和上市后的药物应用效果及外部推广性评估方面发挥着重要作用，互为重要补充。他氟前列素是最新结构的PGAs，中国Ⅲ期临床研究显示，对于POAG和OHT患者，质量分数0.001 5%他氟前列素治疗后4周眼压下降率为(37.2±13.4)%，降眼压疗效与治疗安全性均与质量分数0.005%拉坦前列素相当[19]。本文主要针对他氟前列素治疗不同类型青光眼及OHT患者的RWS进行综述，以期为他氟前列素实际的临床应用提供一定的指导。

1 他氟前列素治疗青光眼和OHT的RWS概览

自2008年上市后，不同国家(包括亚洲的日本和菲律宾、欧洲的德国和捷克)陆续开展了他氟前列素治疗不同类型青光眼和OHT的RWS。2008年，日本开展了全球首项他氟前列素上市后的前瞻性、观察性RWS，纳入既往未使用过0.001 5%他氟前列素的青光眼或OHT患者，探讨他氟前列素在实际临床实践中治疗不同类型青光眼和OHT患者2年的有效性和安全性[20-21]。在日本，72%的青光眼患者为正常眼压性青光眼(normal tension glaucoma，NTG)[22]。为针对性分析他氟前列素治疗NTG患者的疗效及安全性，2011年，日本纳入1 454例NTG患者，评估使用他氟前列素治疗2～3年患者的视野进展、眼压和安全性[23]。2008年和2009年德国不同医院分别开展了一项观察性研究，评估无防腐剂他氟前列素对于既往无治疗、需要换药或联合治疗的青光眼或OHT患者治疗6～12周的有效性、耐受性及安全性[24-25]。为进一步明确他氟前列素治疗初治青光眼或OHT患者的疗效和安全性，2009年，德国和捷克联合开展了一项RWS，探讨了跨国RWS的可行性[26]。2019年，菲律宾一项研究通过回顾性分析177例使用他氟前列素治疗至少3个月的青光眼患者发现，他氟前列素可显著降低不同类型青光眼患者的眼压，但该研究存在随访时间较短、样本量较小、回顾性设计、中途失访等局限性[27](表1)。

表1 他氟前列素治疗青光和OHT的RWS一览表文献年份国家研究设计入组时间随访时间入组人数诊断主要终点指标Kuwayama等[20-21]2008日本上市后、前瞻性、观察性研究2008年12月至2014年12月2年4 265人NTG 1 893人,POAG 1 612人,OHT 300人,PACG 167人,其他293人2个月和2年眼压变化Nomura等[23]2011日本上市后、非介入性、观察性研究2011年11月至2015月12月2-3年1 454人NTG 1 353人2-3年眼压变化Hommer等[24]2008德国开放标签、多中心、观察性研究2008年10月至2009年4月12周544人(1 088眼)POAG 833眼,OHT 119眼,NTG 67眼,PEG 33眼,其他36眼4-6周、12周眼压Erb等[25]2009德国上市后、观察性研究2009年7至2010年2月6-12周2 123人POAG 1 517人,NTG 194人,OHT 190人,PEG 112人,其他46人,PDG 17人,NAG 14人6-12周眼压变化Lanzl等[26]2009德国、捷克前瞻性、观察性研究2009年7月至2011年3月3个月579人POAG 349人,NTG 71人,OHT 105人,EG 27人,其他27人3个月眼压变化Tumbocon等[27]2019菲律宾回顾性、单中心研究2014年1月至2016年5月3个月及以上177人(329眼)POAG 115眼,PACG 77眼,PAC 53眼,OHT 48眼,继发性青光眼 22眼,NTG 14眼3个月眼压变化 注:OHT:高眼压症;RWS:真实世界研究;NTG:正常眼压性青光眼;POAG:原发性开角型青光眼;PACG:原发性闭角型青光眼;PEG:假性剥脱性青光眼;PDG:色素分散性青光眼;NAG:窄房角青光眼;EG:剥脱性青光眼;PAC:原发性房角关闭

2 他氟前列素在不同类型青光眼和OHT患者中的疗效

2.1 POAG和OHT

前列素类药物主要用于降低开角型青光眼和OHT患者的眼压。中国的Ⅲ期临床研究提示，对于POAG和OHT患者，0.001 5%他氟前列素组和0.005%拉坦前列素组治疗4周或治疗终止时，眼压分别下降了(9.8±4.0)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(9.2±4.1)mmHg，眼压下降率分别为(37.2±13.4)%和(35.7±13.0)%，提示他氟前列素对于POAG和OHT患者降眼压效果、治疗安全性均与0.005%拉坦前列素相当[19]。

2008年日本开展的一项研究表明，使用他氟前列素治疗POAG后2个月，眼压由基线水平的约20.7 mmHg降至约16.4 mmHg，降幅为(4.3±5.2)mmHg，差异有统计学意义；对于OHT患者，眼压则由基线水平的23.2 mmHg降至17.9 mmHg，降幅为(5.3±4.8)mmHg，差异有统计学意义[20-21]。

2009年德国和捷克联合开展的一项研究显示了相似的结果，他氟前列素治疗349例POAG和105例OHT初治患者后3个月，眼压从(24.6±2.9)mmHg和(24.4±2.6)mmHg分别降至(17.3±2.4)mmHg和(17.5±2.4)mmHg。共有61.7%的POAG或OHT患者眼压降至18 mmHg以下，83.4%的患者眼压较基线下降幅度≥20%。按照基线眼压水平进行亚组分析，发现对于基线眼压>24 mmHg和基线眼压为20～23 mmHg的POAG或OHT患者，眼压降幅分别为(8.3±3.0)mmHg和(5.4±2.2)mmHg[26]。

以上研究结果表明，他氟前列素在不同种族、不同基线眼压水平的POAG或OHT患者中均显示出稳定且持久的降眼压效果。

2.2 NTG

不同于高眼压性青光眼，NTG是一类眼压正常但存在青光眼性视神经损害和视野缺损的开角型青光眼。流行病学研究显示，白种人中NTG占POAG的比例为33%，而在亚洲人中发病比例明显升高，在日本、新加坡人群中NTG占POAG的比例分别为92.0%和84.6%[28-29]。针对NTG的相关研究是全球，特别是亚洲目前亟需解决的问题。目前研究表明，将眼压在基线水平上降低30%被认为可有效控制NTG视野损伤的进展[30]。

2008年日本开展的一项研究表明，对于NTG患者，他氟前列素治疗后2个月眼压从基线水平的约15.3 mmHg降至约12.9 mmHg，降幅为(2.4±2.5)mmHg[20-21]。2011年，日本一项关于他氟前列素治疗NTG长期疗效的研究仅纳入NTG患者，患者使用他氟前列素治疗后12、24和36个月的平均眼压分别为(12.8±2.4)、(12.8±2.2)和(13.0±2.6)mmHg，较基线眼压的(14.5±2.9)mmHg明显降低，差异均有统计学意义，降眼压疗效稳定且持久。通过分析以上患者的视野结果显示，平均视野缺损进展为(-0.09±0.85)dB/年，且眼压降幅≥10%的初治NTG患者使用他氟前列素期间平均视野缺损进展为(0.11±0.73)dB/年，与眼压降幅<10%亚组的(-0.22±0.87)dB/年相比，进展更缓慢[23]。

此外，在2009年德国和捷克的联合研究中，71例初治NTG患者在治疗后3个月眼压从(16.6±1.9)mmHg降至(13.3±2.4)mmHg，差异有统计学意义。53.5%的NTG患者眼压下降幅度≥20%[26]。

以上RWS研究表明，他氟前列素能有效降低NTG患者的眼压，控制视野损伤进展。

2.3 其他类型青光眼

PGAs被认为是治疗POAG和OHT的一线药物，而对于原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)患者降眼压药物仅作为临时措施，最终需要手术或激光干预[31]。2008年日本一项研究中分析了135例PACG患者用药后2个月眼压从用药前的约19.6 mmHg降至约16.0 mmHg，降幅为(3.6±5.3)mmHg，差异有统计学意义，证实了他氟前列素滴眼液治疗PACG患者的有效性[20-21]。2019年菲律宾一项研究纳入了77例PACG患者，与基线眼压相比，PACG组平均眼压均显著下降，差异有统计学意义，并持续至治疗开始后12个月[27]。

此外，2008年日本一项研究纳入了285例其他类型的青光眼患者(包括继发性青光眼和其他未指明类型青光眼)，用药后2个月眼压从约23.2 mmHg降至约17.6 mmHg，降幅为(5.6±7.1)mmHg，差异有统计学意义[20-21]。2009年德国和捷克一项研究入组了27例剥脱性青光眼和27例其他类型青光眼(包括继发性青光眼和其他未指明类型青光眼)，亚组分析显示这2个组患者眼压均显著下降，差异均有统计学意义[26]。

以上RWS表明，他氟前列素滴眼液在PACG以及其他类型青光眼的治疗中显示出良好的降眼压效果，但其长期使用的降眼压稳定性、眼部耐受性，以及手术前后PACG患者降眼压的疗效评估仍有待进一步的大样本研究证实。

3 他氟前列素在不同治疗模式下的疗效

3.1 单药初治

2008年日本开展的一项研究显示，单药初治患者使用他氟前列素治疗后2个月眼压降幅为(4.3±4.0)mmHg，治疗后2年眼压下降3.8～4.3 mmHg，降幅为19.2%～20.9%，而联合治疗后2年眼压下降3.3～3.7 mmHg，降幅为13.8%～15.4%，换药治疗后2年眼压下降1.7～2.0 mmHg，降幅为8.7%～10.7%。相较于其他2种治疗模式，单药初治患者使用他氟前列素后降眼压幅度提高了15.1%以上，提示对于未使用过降眼压药物的青光眼或OHT患者，他氟前列素可能有更高的应答率[20-21]。

3.2 换药治疗

当单一降眼压药物不能将眼压降低到阻止青光眼或OHT患者病情进展的水平时，需要换药或加药。换药一般选择作用机制不同或降眼压效果更强的药物。2008年日本开展的一项研究显示，由其他降眼压药物换用他氟前列素后2个月，青光眼或OHT患者眼压降幅为(1.9±3.5)mmHg，此外，由其他PGAs换用他氟前列素后眼压平均下降1.5 mmHg，44.7%的患者由其他PGAs换用他氟前列素之后眼压进一步下降≥10%。治疗后2年，眼压下降1.7～2.0 mmHg，降幅为8.7%～10.7%[20-21]。这提示实际临床中由其他降眼压药物换用PGAs，或换用不同PGAs可能也是一种降眼压的策略，而我国Ⅲ期研究显示他氟前列素降眼压疗效非劣于拉坦前列素[19,32]。Kuwayama等[20]认为可能由于患者对不同PGAs的应答率不同，或换药后用药依从性升高，因此由PGAs换用他氟前列素之后眼压进一步下降。相对于其他2种治疗模式，换用他氟前列素后降眼压幅度较低，原因可能是需要换药的患者往往对其他降眼压药物应答率较低，故对他氟前列素应答也较弱[21]。

3.3 联合治疗

各类不同机制的降眼压药物均可互相搭配，组成联合用药方案，PGAs可与碳酸酐酶抑制剂、β受体阻滞剂和α2受体激动剂联合降眼压，联合治疗时，不仅需要考虑他氟前列素本身的作用，还需要考虑其与联合药物是否存在拮抗或协同作用。对于青光眼患者，2008年日本开展的一项研究显示，β受体阻滞剂或碳酸酐酶抑制剂联合他氟前列素治疗后2个月患者的眼压降幅为(3.7±4.1)mmHg，2年后的降幅为3.3～3.7 mmHg(13.8%～15.4%)[20-21]。此外，研究显示联合他氟前列素治疗后眼表染色评分不受影响，提示联合治疗时眼表药物的增加可能未给眼表带来额外的负担[20]。

综上所述，无论是用作初治单药治疗、换药治疗还是联合治疗，他氟前列素均可降低各类型青光眼或OHT患者的眼压。但由于所有长期研究在分析结果时排除了在不同随访时间点由于各种原因未持续使用他氟前列素的患者，因而其长期疗效结果存在一定的偏差。

4 他氟前列素在RWS中的安全性、依从性

2008年日本开展的一项研究显示，他氟前列素治疗后2年内未观察到严重的不良反应，常见的不良反应包括眼睑色素沉着和结膜充血，分别占3.94%和3.14%，多数发生在用药初期，随着用药时间延长逐渐减轻，而且从其他PGAs换用他氟前列素比从非PGAs降眼压药物换药后眼睑色素沉着更少，提示眼睑色素沉着可能不是他氟前列素主要的不良反应[21]。

在临床实践中，治疗的持续性可用来全面评估治疗方法长期的有效性和安全性。2008年日本开展的一项研究显示，持续1年和2年使用他氟前列素治疗的患者比例分别为84.6%和76.1%，提示他氟前列素可用于青光眼的长期治疗[21]。在所有因不良反应停药事件中，眼部充血是导致停药的主要不良反应，占44.8%[21]。

总之，他氟前列素眼部不良反应较轻，患者的耐受性和舒适性均较好。但由于RWS并不像RCT或上市后安全性研究对于不良反应有严格的监测，因此RWS中的不良反应发生率很可能被低估。

他氟前列素在RWS中的循证依据已得到多项研究证实，从2008年至今共纳入包括欧洲和亚洲共计9 142例患者2个月～2年的随访结果，研究显示其在POAG、OHT、NTG、PACG等不同类型青光眼患者中均显示出了良好的降眼压效果；他氟前列素在不同治疗方式下均可有效降低青光眼或OHT患者的眼压，且持续性良好；他氟前列素的短期和长期安全性均已得到研究证实，具备良好的眼部耐受性。

与他氟前列素相比，此前一项在加拿大进行的开放标签、观察性RWS提示，在初治POAG或OHT受试者中，使用质量分数0.01%贝美前列素可使眼压在第6周和第12周较基线眼压分别降低约7.4 mmHg和7.7 mmHg，降幅分别约为29.8%和30.9%[33]。此外有前瞻性研究发现，他氟前列素、拉坦前列素、贝美前列素和曲伏前列素均可显著降低POAG患者的基线眼压，尽管贝美前列素有更大程度的降眼压趋势，但与其他PGAs相比差异无统计学意义[34]。另外一项前瞻性、随机、开放标签的研究中，将其他3种单一疗法的前列腺素药物换为不含防腐剂的他氟前列素后，所有更换药物患者的眼表症状均得到缓解[35]。

RWS也存在一定局限性，包括无对照组、长期研究时因对他氟前列素应答不佳或由于安全性因素可能失访一定的患者，以及最后分析仅纳入对他氟前列素应答好的患者等。目前有关他氟前列素滴眼液的RWS均仅限于降眼压效果及患者对药物耐受性的问题，未来随着RWS在眼科领域的日益成熟，还可以逐步开展其对于不同类型青光眼患者24 h平稳降眼压效果的研究，同时可以考虑借助眼部血流成像技术研究其对于眼部血流及相应视功能的影响。

不含防腐剂的他氟前列素近期有望在中国上市，未来可以通过亚专科合作的形式，由中华医学会眼科学分会青光眼学组和眼表角膜病学组牵头合作，开展关于不含防腐剂的他氟前列素滴眼液对长期用药患者眼表功能影响的RWS。

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