张春燕 姚 菊 孟 蓓 范震宇 陈伯华

(南通大学附属医院1 药学部，2 麻醉手术科，江苏省南通市 226001，电子邮箱：ccyyzhangntfy@163.com)

近年来，随着膝关节骨性关节炎患病率增加，全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)已成为骨科常见手术[1]，术中常使用止血带以减少术中失血量，但这不可避免导致肢体缺血再灌注损伤的发生。目前，临床上常使用右美托咪定和罗库溴铵等麻醉剂通过抑制炎症反应和氧化应激，以减轻肢体缺血再灌注损伤[2-3]。但上述药物常应用于全身麻醉，而国内TKA常使用硬膜外阻滞麻醉。尼可地尔具有调节一氧化氮和K+-ATP通道开放作用，常用于心肌预适应保护，改善患者围术期心肌缺血再灌注损伤[4-5]。此外，尼可地尔还通过抑制肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)和白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)的表达治疗关节炎[6]。但关于TKA中使用止血带发生的肢体缺血再灌注损伤，尼可地尔的作用尚不明确。因此，本研究通过观察尼可地尔对缺血再灌注损伤引起的氧化应激和炎症反应的影响，探讨该药物用于防治TKA中使用止血带所致的肢体缺血再灌注损伤的效果。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2020年1～6月期间在南通大学附属医院行择期行TKA治疗的40例患者，男性23例、女性17例，年龄51～68(60±8)岁。纳入标准：美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级Ⅰ级或Ⅱ级；术中使用止血带止血。排除手术失败者。釆用随机数字表法将患者分对照组和尼可地尔组，每组20例。两组患者一般资料(年龄、体重、性别)和手术时间、术中出血量、术中补液量比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经本院伦理委员会批准。

表1 两组患者基本情况的比较

1.2 术前干预和麻醉方法 术前1 d完成访视工作，详细了解病史，签订知情同意书。尼可地尔组于术前0.5 h以80 μg/(kg·h)速率静脉泵注尼可地尔(北京四环科宝制药有限公司，批号：15102002)，手术结束时停止泵注；对照组于术前0.5 h以相同速率静脉泵注生理盐水至手术结束。

两组患者术前12 h禁食、6 h禁饮，进入手术室后开放静脉通道，麻醉前30 min静脉注射盐酸戊乙奎醚注射液0.5 mg，釆用IntelliVue MP50多功能监测仪(荷兰飞利浦公司)常规连续监测生命体征。患者均常规硬膜外阻滞麻醉，硬膜外阻滞取L2～3间隙穿刺置管，局部麻醉药物釆用0.75%罗哌卡因，使用试验剂量5 mL后观察2 min，如无异常再使用10 mL维持麻醉，1 h后追加6 mL。

1.3 手术方法 麻醉满意后使用驱血带从患肢远端向近端驱血，于患肢大蹆中下1/3处使用止血带束缚止血，压力为患者收缩压的2倍，常规消毒后行常规TKA，术中取下病灶，置入假体，骨水泥充填固定，手术结束加压包扎后松止血带。

1.4 观察指标 在麻醉诱导前5 min(T0)、松止血带后20 min(T1)收集上肢标本，分别采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛(试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，批号：20190703)，采用酶联免疫吸附法检测IL-6、TNF-α水平(试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司，批号：E-EL-M0044c、E-EL-M0049c)。

1.5 统计学分析 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验或t′检验，组内比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

与T0时比较，T1时对照组丙二醛、TNF-α、IL-6水平均升高(均P<0.05)，而尼可地尔组上述指标的变化差异无统计学意义(均P>0.05)；T1时，尼可地尔组的丙二醛、TNF-α、IL-6水平均低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者各时点丙二醛、TNF-α、IL-6水平的比较(x±s)

3 讨 论

止血带是四肢手术减少术中失血量的常用手段之一，但其使用过程中常导致肢体缺血再灌注损伤，TKA期间与止血带相关的缺血再灌注可诱导氧自由基和炎性细胞因子释放，导致全身氧化应激和炎症反应[7]。细胞膜中多价不饱和脂肪酸最容易受氧自由基影响而发生脂质过氧化，而丙二醛是不饱和脂肪酸过氧化主要产物，是细胞脂质过氧化和氧化应激标志物，可直接反映组织中氧自由基水平的变化[8]；TNF-α是最重要促炎介质之一，主要诱导外周组织特异性炎症反应[9]；IL-6过度合成对全身急性炎症反应综合征产生积极影响[10]。因此，本研究通过观察手术前后氧化应激指标丙二醛以及炎症指标TNF-α、IL-6的水平变化，分析尼可地尔对TKA患者肢体缺血再灌注损伤的影响，结果显示，松止血带后20 min，对照组丙二醛、IL-6、TNF-α水平均增加，与其他文献[11-12]报告的结果相似。这表明TKA中使用止血带导致的患肢缺血再灌注损伤，可诱导氧自由基显著增加，而膜脂质过氧化反应增强可导致细胞结构和功能损害;同时，患肢缺血再灌注损伤可导致患肢炎性细胞因子释放增加，而这些因子可能会引起术后全身炎症级联反应。因此，细胞脂质过氧化和机体急性炎症反应综合征等继发性损伤可能是使用止血带的TKA患者围术期重要病理特征，必须采取措施积极应对，以便降低患者围术期风险。

研究表明，尼可地尔可通过增加内皮源性一氧化氮合酶、降低诱导型一氧化氮合酶水平，从而减轻急性肾损伤[13]。此外，尼可地尔可避免骨骼肌发生缺血再灌注损伤[14-15]。有研究表明，以60～100 μg/(kg·h)的速率进行静脉滴注时，尼可地尔对患者血流动力学无明显影响[16]，故本研究选用80 μg/(kg·h)的速率于术前0.5 h开始泵注尼可地尔，发现其可抑制TKA患者松止血带后20 min时的丙二醛、IL-6、TNF-α水平升高。这提示尼可地尔可能通过抗氧化应激、抗炎等机制，抑制TKA术中止血带导致的肢体缺血再灌注损伤。因此，术前使用尼可地尔对减少围术期医疗风险具有积极意义。

综上所述，术前和术中应用尼可地尔可通过减轻细胞脂质过氧化以及减少炎性细胞因子释放，减轻TKA中使用止血带所致的肢体缺血再灌注损伤，其或可作为降低TKA围术期医疗风险的手段之一。