梁文芳，肖慧娟，高聪聪，张纯祎，孙文博，王倩倩，姚孟辉，郑朝晖

1)郑州大学第一附属医院风湿免疫科 郑州450052 2)郑州大学第一附属医院放射科 郑州 450052

皮肌炎(dermatomyositis, DM)是一种可累及皮肤、肌肉、关节等多系统的慢性自身免疫性疾病[1]。间质性肺炎(interstitial lung disease, ILD) 是DM严重的并发症[2-3],可显著增加DM患者的死亡风险[4-7]，DM并发ILD(DM-ILD)患者的5 a病死率高达43.9%[6], 预后不佳。目前各中心对DM-ILD预后预测因素的报道差别较大，主要有高龄(大于60岁)起病[7]、快速进展型ILD[8]、高铁蛋白水平[9]以及肺部高分辨率CT(HRCT)示磨玻璃影[10]等。ILD根据肺部影像学表现可分为非特异型间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonia, NSIP)、机化型肺炎(organizing pneumonia, OP)、寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)、急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia, AIP)等，ILD类型与临床治疗及预后密切相关[11]。本研究旨在探讨DM并发ILD的危险因素，并探讨DM-ILD的预后影响因素，以期为DM-ILD的临床早期干预和诊疗提供一定的帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2014年1月至2019年3月于郑州大学第一附属医院住院治疗的DM患者。纳入标准：①年龄>18岁。②符合1975年Bohan/Peter分类标准[12]，拟诊或确诊为DM。排除标准：①神经源性疾病、内分泌系统疾病、感染性疾病及药物源性疾病等引起的DM。②合并其他结缔组织病、结核、肝硬化等疾病的DM。③药物相关性ILD。ILD的诊断标准为：①HRCT显示有间质性改变，如条索影、磨玻璃影、蜂窝状改变等[13]。②肺功能检查示限制性肺通气功能障碍和(或)肺换气功能障碍。根据入院诊断将研究对象分为DM组和DM-ILD组。收集患者的一般资料、临床表现、实验室和影像学检查资料，由专业的影像科医师对治疗前及治疗1 a后的肺部HRCT进行判读，并对患者进行随访，记录生存状况。生存时间以入院时间为起点，以死亡为终点事件，随访截止日期为2020年3月。本研究已通过郑州大学第一附属医院伦理委员会批准(2020-KY-522)。

1.2 ILD的分类由影像科医师根据治疗前DM-ILD患者肺部HRCT的表现指征[13]，将ILD分为4类。①UIP：以双侧胸膜下网状结构为特征，伴有蜂窝或磨玻璃影。②NSIP：主要表现为双肺对称性胸膜下磨玻璃影，可伴有网格影。③OP：表现为不规则实变或磨玻璃影，可伴空气支气管征。④AIP：以双侧斑片状或弥漫性磨玻璃影为主。而未分类间质性肺炎(unclassified interstitial lung disease, U-ILD)指HRCT显示有轻度间质性改变，尚不能进行分类。

1.3 统计学处理应用SPSS 25.0处理数据。采用两独立样本t检验或χ2检验比较DM-ILD组和DM组一般资料和临床资料的差异;将单因素分析中P<0.1的指标作为自变量纳入Logistic回归模型，分析发生ILD的危险因素。采用Kaplan-Meier法比较2组的生存情况，将可能影响DM-ILD患者生存的因素如发热、关节炎、技工手、恶性肿瘤、吞咽困难、抗Ro52抗体、肺部影像学分型、胸腔积液、肺部感染、呼吸困难、胸膜增厚等纳入单因素Cox回归分析，将结果中P<0.1的指标进一步纳入多因素Cox回归分析，探讨预后影响因素。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 患者的一般资料和随访情况共纳入249例DM患者，其中男61例，女188例，男女比例为1∶3.24，发病年龄(49.4±13.2)岁，病程中位数(四分位数)为3(1，6)个月。根据有无合并ILD，分为DM组(n=151)和DM-ILD组(n=98)。随访中共21人失访(DM组12例，DM-ILD组9例)，中位随访时间(四分位数)为23(6,44)个月。DM组存活109人，死亡30人；DM-ILD组存活59人，死亡30人。对DM-ILD组中30例的死亡原因进行分析，11例(36.67%)死于呼吸衰竭，9例(30.00%)死于肺部感染，4例(13.33%)死于纵隔气肿，3例(10.00%)死于心脏原因，1例(3.33%)死于恶性肿瘤，2例(6.67%)死因不详。98例DM-ILD患者中，73例(74.49%)为NSIP，10例(10.20%)为NSIP/OP，7例(7.14%)为OP，4例(4.08%)为UIP，4例(4.08%)为AIP。98例患者治疗1 a(6例失访，8例死亡)后，18例(21.43%)转为U-ILD；NSIP占比52.38%，下降最为显著，其次为NSIP/OP、OP，而AIP(4.76%)、UIP(8.33%)占比增加。

2.2 DM患者发生ILD的危险因素分析DM组和DM-ILD组患者一般和临床资料比较见表1。由表1可知，与DM组相比，DM-ILD组患者的发热、关节炎、呼吸困难、Gottron征、技工手、抗Ro52抗体阳性率较高，而皮肤瘙痒、肌无力、吞咽困难发生率较低(P<0.05)。

表1 DM组与DM-ILD组患者一般和临床资料的比较

将表1中P<0.1的变量如发热、关节炎、呼吸困难、Gottron征、技工手、抗Ro52抗体阳性、皮肤瘙痒、肌无力以及吞咽困难等作为自变量(无=0，有=1)，ILD作为因变量(无=0，有=1)纳入Logistic回归模型，结果提示关节炎、技工手、抗Ro52抗体阳性是DM患者发生ILD的危险因素(表2)。

表2 DM患者发生ILD的危险因素分析

2.3 生存分析结果显示DM-ILD患者1、3、5 a的生存率分别为81.0%、72.0%、68.3%，而DM患者分别为96.0%、84.7%、74.7%，2组患者的生存曲线差异有统计学意义(χ2=5.866,P=0.015)(图1)。

图1 DM-ILD患者与DM患者的生存曲线

2.4 DM-ILD患者预后的危险因素分析将可能影响DM-ILD患者生存的因素(表3)纳入Cox回归模型进行单因素分析。根据分析结果，将P<0.1的指标如AIP、胸腔积液、肺部感染、呼吸困难、胸膜增厚等作为自变量(无=0，有=1)，生存状态为因变量(存活=0，死亡=1)进行多因素Cox回归分析，结果显示AIP、呼吸困难、肺部感染是影响DM-ILD患者生存的危险因素(表4)。

表3 单因素Cox回归分析结果

表4 多因素Cox回归分析结果

3 讨论

ILD作为DM的常见并发症，显著影响患者预后，早期识别ILD的高风险因素对DM患者的临床诊疗和进行患者危险分层具有重要意义。本中心DM-ILD患者中抗Ro52抗体阳性率高达70.11%，且Logistic回归分析提示其为ILD的危险因素，与Xing等[14]的报道一致。研究[15]表明，抗MDA5抗体与抗Jo-1抗体与ILD的发生关系密切，而抗Ro52抗体存在于系统性红斑狼疮、干燥综合征、肌炎等多种结缔组织病中[14]，因其缺乏特异性，易被忽视。此外，在系统性硬化症患者中，抗Ro52抗体不仅是ILD的高危因素，还与预后不佳有关[16]。除抗Ro52抗体外，技工手和关节炎亦是ILD的危险因素，与Zhang等[15]及Ang等[17]的研究结果相符。以上危险因素提示对于DM患者需要高度重视体征的检查以及抗Ro52抗体的筛查，尽可能早期诊断ILD。

本研究DM-ILD患者5 a累积生存率仅为68.3%，与YANG等[18]的研究报道一致(68.5%)，但高于Yu等[6]的研究(53.0%)。但总体而言，其长期生存率仍较低，可能与诊断延迟、疾病进展迅猛及尚无有效药物抑制肺纤维化进展等有关。随访发现，呼吸衰竭和肺部感染是其主要死亡原因，与日本、西班牙等的研究[7, 19]报道类似。此外，亦有文献[7]报道高龄(≥60岁)是DM-ILD生存的高风险因素。我们发现呼吸困难、肺部感染以及AIP是DM-ILD患者生存的高危因素，而年龄与预后无关，可能与患者的异质性有关。DM-ILD患者长期接受糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，机体免疫力低下，易出现肺部感染，严重者出现呼吸困难、呼吸衰竭等，预后不佳。因此，对具有以上高危因素的患者需要采取更加积极有效的治疗。DM-ILD的肺部影像学分型以NSIP(占74.49%)最为常见，预后较好，而AIP较少见，预后最差，与西班牙的研究[19]报道类似。AIP以急进性的肺纤维化为特征性改变，病情进展迅速，若合并肺部感染，将导致较高的病死率。

治疗1 a后，我们再次对DM-ILD的肺部影像学分型进行评估，发现NSIP、NSIP/OP、OP的比例皆减少，而UIP及AIP的比例增加，说明部分患者经治疗后好转，而一部分患者进展为难治性ILD。提醒我们对于早期的ILD患者，应予以积极的抗炎治疗，而对于难治性的ILD，需要尽早行抗纤维化治疗，延缓肺间质病变的进展。目前，一些新型靶向药物逐渐应用于临床。一项来自15个国家的Ⅲ期临床试验研究[20]发现，每日给予尼达尼布300 mg口服治疗52周后，可显著改善UIP患者的肺功能。另有研究[21]发现，托法替布联合免疫抑制剂可有效治疗快速进展型ILD。这些研究结果给ILD患者的治疗带来了新的思路。

本中心肌炎抗体检测技术开展时间短，因此部分患者未进行肌炎抗体的筛查，加之肺功能指标缺失，无法通过肺功能指标评估ILD的预后，使得本研究具有一定的局限性。

综上所述，ILD增加了DM患者的死亡风险，严重影响其生存。对DM-ILD患者需要定期监测肺部HRCT，严密随访肺部病变的进展，尤其对AIP类型的患者更要积极治疗，尽可能改善预后，提高生存率。