明文华，栾志琳，张晓燕，管又飞

(大连医科大学 医学科学研究院，辽宁 大连 116044)

法尼醇X受体(Farnesoid X receptor，FXR)是核受体超家族的一员，具有典型的核受体结构，即包括氨基端配体非依赖的转录活化域、DNA 结合域、铰链区、配体结合域和羧基端配体依赖的转录活化域等5部分[1]。FXR在肝脏、小肠、肾脏和肾上腺高表达，在心脏、肺、卵巢、胸腺、脾脏和睾丸低表达[2]。近年研究发现，FXR在维持胆汁酸和胆固醇的动态平衡中发挥重要作用，并调控外周组织胰岛素敏感性、血糖稳态，改善高甘油三酯血症和脂肪肝等。在肝脏中，FXR通过3条途径参与胆汁酸代谢：一是抑制胆汁酸合成限速酶胆汁酸7α-羟化酶(CYP7A1)的表达而减少胆汁酸的合成；二是促进肝细胞顶端面的胆汁酸外排转运体BSEP、MRP2、hMDR3/mMDR2的表达来增加胆汁酸的外排；三是下调胆汁酸摄取转运体NTCP在肝细胞基底侧膜的表达来减少胆汁酸进入肝细胞[1]。此外，FXR参与糖脂代谢的调控，例如它可以通过抑制肝糖原异生、增加肝糖原储存、增加胰岛素的分泌和敏感性等机制维持血糖稳态，通过调节胆固醇合成、减少肝脏脂质生成等机制调节脂质代谢[3]。

由于FXR 与代谢调节密切相关，其激动剂成为代谢性疾病治疗的药物研发热点。前期研究已证实FXR人工合成激动剂能够有效治疗原发性胆汁性肝硬化和脂肪肝，如GW4064和半合成激动剂奥贝胆酸(OCA，又名6-ECDCA或INT-747)[4]。2014年进行的一项Ⅱ期临床试验发现OCA能改善非酒精性脂肪肝和2型糖尿病的病变[5]。 2016年5月OCA被美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准用于临床治疗对熊去氧胆酸(UDCA)无反应或不耐受的原发性胆汁性胆管炎(PBC)，但其副作用，如严重的瘙痒症状却限制了它在临床上的应用[6]。……