闵晓梅，刘美洁

（1.中一东北国际医院神经内科，辽宁 沈阳 110000；2.辽宁省人民医院神经内科，辽宁 沈阳 110000）

全世界每年有1500 万人受到脑卒中的影响，其中500 万人因此而死亡，其余人可能会出现永久性残疾[1]。脑卒中分为出血性和缺血性两种类型，其中出血性脑卒中表现为脑实质内有血液积聚，压迫邻近的薄壁组织，而缺血性脑卒中表现为血管内血液凝块导致的血液流动不足，无法满足脑组织对氧气和营养物质的需求，占所有中风病例的87%[2]。缺血性脑卒中一般采用药物治疗，利伐沙班为治疗栓塞的缺血性脑卒中抗凝的常用药物，但是若提前停用利伐沙班将使血栓栓塞时间风险升高，且可能引起严重或致死性的栓塞，不利于患者病情的康复[3]。华法林是一种传统的抗凝药物，通过干扰维生素K 依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ以及蛋白质C 和S的肝脏合成来发挥其抗凝作用[4]。为此，本研究旨在探究华法林长期用于缺血性脑卒中抗凝的安全性，以期为临床提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017 年2 月—2019 年2 月我院收治的缺血性脑卒中100 例患者作为研究对象，纳入标准：①符合缺血性脑卒中的诊断标准[5]；②患者依从性较好；③患者及家属知情同意，并签署知情同意书；④该研究经医学伦理委员会批准。排除标准：①对本研究药物过敏者；②临床资料不完整者；③孕妇或者妊娠期的妇女。按照随机数字表法将其分为研究组和对照组，每组50 例。研究组男39 例，女11 例；年龄62—72 岁，平均年龄（66.62±1.21）岁；病程2～7 h，平均病程（4.19±0.66）h；体质量指数23～32 kg/m2，平均体质量指数（27.33±0.41）kg/m2；发病位置：16例内囊、13 例额颞叶、10 例丘脑、8 例颞顶叶、3 例脑干；其他联合疾病：高血压13 例、冠心病11 例、高血脂12 例、糖尿病10 例以及其他4 例。对照组男38例，女12 例；年龄63—72 岁，平均年龄（66.64±1.22）岁；病程3 ～6 h，平均病程（4.17±0.69） h；体质量指数22 ～33 kg/m2，平均体质量指数（27.36±0.42）kg/m2；发病位置：15 例内囊、10 例额颞叶、12 例丘脑、10 例颞顶叶、3 例脑干；其他联合疾病：高血压15 例、冠心病13 例、高血脂9 例、糖尿病12 例以及其他1 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可对比。

1.2 方法

两组患者入院后接受常规治疗，包括测量血压、血常规、凝血功能，降低脑水肿。对照组采用常规抗凝治疗：利伐沙班片（齐鲁制药有限公司，国药准字H20213382，规格：15 mg 或20 mg）口服，1～21 d 为2 次/d，15 mg/次；22 d 后为1 次/d，20 mg/次。研究组采用华法林长期抗凝：华法林钠片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31022141，规格：5 mg）口服，1 片/次，1 次/d。随访2 年观察患者的治疗效果。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组临床治疗效果、并发症发生情况、依从性、治疗前后凝血指标、CHA2DS2-VASc、HAS-BLED评分。①临床疗效：显效为患者经过治疗后病情得到了很大程度的改变；有效为患者经过治疗后病情基本得到改变；无效为患者经过治疗之后病情几乎没有改变甚至出现了恶化的现象；总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。②并发症：包括牙龈出血、结膜出血、脑出血。③依从性：非常依从为患者严格按照医生的叮嘱接受治疗；依从为患者按照医生的部分叮嘱接受治疗；不依从为患者基本不按照医生的叮嘱接受治疗，甚至不服从治疗；总依从率=（非常依从率+ 依从率）/ 总例数×100%。④凝血指标：包括国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）。⑤CHA2DS2-VASc 评分用于评价栓塞风险，分数越高，风险越小；HAS-BLED 评分用于评价出血风险，分数越低，出血风险越低[6]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件分析处理数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，组间差异比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床治疗效果比较

研究组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗效果比较[n（%）]

2.2 两组并发症发生情况比较

研究组并发症总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组并发症发生情况比较[n（%）]

2.3 两组依从性比较

研究组总依从率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组依从性比较[n（%）]

2.4 两组治疗前后凝血指标比较

两组治疗后INR、PT、APTT、TT 优于治疗前，且研究组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后凝血指标比较（±s）

表4 两组治疗前后凝血指标比较（±s）

注：*与本组治疗前相比，P＜0.05

组别 例数 时间 INR PT（s） APTT（s） TT（s）研究组50 治疗前 1.03±0.11 13.86±1.34 39.13±6.53 22.73±2.94治疗后 （1.42±0.73）* （17.06±5.53）* （44.03±11.14）* （59.43±6.76）*对照组50 治疗前 1.24±0.31 15.24±3.05 41.71±7.73 25.22±1.13治疗后 （1.81±0.75）* （19.83±5.12）* （55.72 ±14.72）* （75.74±6.92）*

2.5 两组CHA2DS2-VASc、HAS-BLED 评分比较

两组CHA2DS2-VASc 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组HAS-BLED 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组CHA2DS2-VASc、HAS-BLED 评分比较[（±s），分]

表5 两组CHA2DS2-VASc、HAS-BLED 评分比较[（±s），分]

组别 例数 CHA2DS2-VASc 评分 HAS-BLED 评分研究组 50 5.16±1.11 3.13±0.54对照组 50 4.98±1.13 3.54±0.77 t值 0.804 3.083 P值 0.424 0.003

3 讨论

3.1 缺血性脑卒中治疗现状

缺血性脑卒中是指由于脑供血动脉、颈动脉、椎动脉、基底动脉狭窄或闭塞，脑供血不足导致脑组织坏死的总称。对于发病初期缺血性脑血管病患者，应当给予积极的内科治疗。在3.5 h 的治疗时间窗内，应尽量采取静脉溶栓治疗的方式，阻止缺血性脑血管病进一步发展。同时，应当根据患者不同病因、发病机制、临床类型、发病时间等情况确定治疗方案，给予个性化治疗。抗凝治疗一直被作为栓塞引发的缺血性脑卒中的急性期治疗方法[7-8]。华法林是一种抗凝剂，其作用是使维生素K 环氧化物还原酶的VKORC1 亚单位失活，可防止维生素K 依赖性凝血蛋白的γ-羧化导致活性蛋白水平降低，其代谢部分依赖于患者维生素K 环氧化物还原酶复合物亚基1（VKORC1）和细胞色素P450 2C19（CYP2C9）的单倍型VKORC1 多态性，二者的作用效果约占华法林疗效变化的30%。华法林为双香豆素类中效抗凝剂，可以对抗维生素K 的作用，具有抑制肝细胞中凝血因子的合成，降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，与抗凝和抗血小板聚集功能的机制相似[9]。

3.2 华法林长期用于缺血性脑卒中抗凝的效果

本研究结果显示，研究组总有效率、依从率高于对照组（P＜0.05），且两组治疗后凝血指标均优于治疗前，研究组优于对照组（P＜0.05），与李楠[10]研究结果一致，表明华法林长期治疗缺血性脑卒中疗效确切，可有效改善患者凝血功能，分析原因在于华法林通过抑制维生素K 在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。华法林的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长（直到维生素K 依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失）。因此，在华法林作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S 和蛋白C 合成减少，进而达到抗凝效应。

3.3 华法林长期用于缺血性脑卒中抗凝的安全性

华法林的主要不良反应是出血，患者偶尔会出现腹泻、呕吐症状。由于患者间代谢的显著差异，华法林的剂量必须根据国际标准化比率（INR）的治疗范围进行监测和调整。本研究结果显示，研究组并发症总发生率低于对照组，且HAS-BLED 评分低于对照组（P＜0.05），表明华法林可显著降低长期抗凝治疗的缺血性脑卒中患者的并发症，分析原因为相对于常规抗凝药物，华法林给药后，胃肠道吸收快、生物利用度高，通过肝脏代谢、肾脏排除，能诱导肝脏产生维生素K 依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，进而能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。

3.4 总结与不足

综上所述，华法林长期用于缺血性脑卒中抗凝治疗效果明显，可有效改善患者凝血功能，且并发症较少，患者依从率高，具有应用安全性及有效性。但本研究并未对常规抗凝与华法林联合抗凝进行研究，不能确定联合用药是否对缺血性脑卒中抗凝效果更好，在未来研究中会加大对联合抗凝的研究，以期为临床治疗缺血性脑卒中提供参考依据。