赵必君 曾凡军 李淑华 龚 正 王永全 张凌云 范晓飞 何桂媛 陆志凌

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 呼吸与危重症医学科 & 三峡大学 呼吸病研究所， 湖北 宜昌 443003)

机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)于1983年由Davison等[1]首次提出，是一种主要表现为成纤维细胞和疏松结缔组织呈息肉状在肺泡腔内及细支气管管腔内填充的独特病理状态。OP的发病年龄多在50～60岁，且多发生在不抽烟的患者。OP可以分为隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)和继发于其它疾病和外在因素所致的继发性OP[2]。COP是一种不明原因的特发性OP，其临床诊断需要综合临床表现、影像学特点及病理学诊断。由于其诊断需要多学科协助判断，对呼吸专科病理也有着较高的要求，临床上存在着低估和漏诊的现象。本文拟对我科近2年来收治并明确诊断的COP患者进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入2017年6月～2019年6月我科收治的COP患者，所有患者均行CT引导下经皮肺穿刺活检获取病理依据。并结合临床表现，排除感染性、结缔组织相关性、肿瘤或其它相关的疾病，最终确诊为COP。COP的诊断标准参照2013年ATS/ERS发表的特发性间质性肺炎专家共识[3]。本研究方案通过我院伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法

回顾性分析入选患者的临床资料。需要收集的患者资料包括：①常规血液学指标：血常规、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、自身免疫相关抗体、血抗中性粒细胞胞浆抗体、心肌酶谱等；②胸部影像学检查：胸部高分辨率CT；③肺功能检查：肺通气功能+弥散量；④电子支气管镜检查：包括支气管肺泡灌洗和经支气管镜肺活检。获取的支气管肺泡灌洗液需进行结核杆菌及脱落细胞涂片，细菌、真菌培养，以排除结核、肿瘤、细菌及真菌感染等；⑤CT引导下经皮肺穿刺组织活检。纳入标准：患者的临床资料必须包括以上内容的①～③，同时包含④或⑤所取得的病理组织学依据，并排除其它继发性疾病。排除标准：患者临床检查资料不全；继发于其它疾病；糖皮质激素治疗不规范以及治疗疗程不足；有严重的心肺功能衰竭或合并有其它严重基础疾病的患者。

主要的监测指标为患者的临床症状、肺通气+弥散功能、胸部影像学的变化以及随访1年糖皮质激素的治疗效果。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 基础资料

所有患者经住院治疗后均随访1年，其中男性16例，女性8例，年龄49～81岁，平均年龄58.0±12.5岁。其中吸烟患者12例，吸烟指数为40～560年支，中位吸烟指数为240年支，平均体重指数22.3±3.6 kg/m2。其中13例既往无任何基础疾病，4例患者合并2型糖尿病，2例患者合并高血压病，2例患者合并风湿性心脏病，1例患者合并慢性乙型病毒性肝炎，2例患者合并陈旧性肺结核。

2.2 血液学检查

血液学指标显示，白细胞总数升高9例，平均值(11.9±1.3)×109/L；ESR升高15例，平均值(58.5±34.2)mm/h；CRP升高10例，平均值(70.8±65.0)mg/L；自身免疫相关抗体及抗中性粒细胞胞浆抗体均为阴性，肌酸磷酸肌酶(creatine phospholipase，CK)和肌酸磷酸肌酶同工酶(creatine kinase MB，CK-MB)均在正常范围。

2.3 临床症状及肺功能

24例患者中，大部分都有明显咳嗽症状(18/24)，主要以干咳为主，部分患者伴有发热(8/24)，体温最髙达40℃，发热前无畏寒表现。严重者可伴有呼吸困难(6/24)，多为轻度，少数患者可出现胸痛(1/24)及痰中带血(4/24)，未见明显体重下降及杵状指。胸部查体半数可闻及Velcro啰音(12/24)，余患者胸部查体未闻及明显干湿性啰音。大多数患者肺功能表现为轻-中度限制性通气功能障碍，伴弥散功能下降(19/24)，少数患者表现为以限制为主的轻到中度混合性通气功能障碍(3/24)，余2例患者肺功能正常。

2.4 影像学检查

24例患者胸部CT表现为单肺病变8例，累及下肺16例。18例患者主要表现为沿血管束分布的多发斑片状的肺实变及伴有病灶内的支气管充气征，6例患者表现为病灶外周的磨玻璃影及小叶周围的异常密度影(如图1A～1F)。合并胸腔积液3例，合并坏死及空洞形成3例。其中3例患者行PET-CT检查，PET-CT均提示代谢升高(如图1G、1H)。

注：A～F：COP的肺窗及相对应纵隔窗的影像学表现； G～H：COP肺部病灶PET-CT的表现图1 COP患者的影像学结果

2.5 治疗及转归

本研究的24例COP患者以糖皮质激素治疗为主，初始剂量为强的松0.5～0.75 mg/(kg·d)。单用糖皮质激素治疗效果明显，临床症状一般在治疗72 h后可逐渐缓解，肺部病灶一般在治疗2～4周后即有明显的吸收，部分COP所致胸腔积液及坏死空洞经治疗后也可同步吸收(如图2)。治疗1月后复查胸部CT及肺通气+弥散功能，病情稳定后逐渐降低糖皮质激素剂量，总疗程6～9月。

注：A、B：糖皮质激素治疗前；C、D：糖皮质激素治疗1月后；E、F：糖皮质激素治疗4月后图2 COP合并2型糖尿病治疗前后胸部CT的变化

经糖皮质激素规范化治疗1月后，复查肺通气+弥散功能进行对比评估。结果显示，患者的肺通气及弥散功能均得到明显改善，用力肺活量占预计值百分比(FVC%pred)为(86.5±15.2)%，第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%pred)为(88.9±12.7)%，一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO%pred)为(71.3±13.8)%(见表1)。

表1 患者治疗1月后肺功能变化

所有患者经规范化的治疗后在随访期内未见复发。其中1例慢性乙型肝炎的患者，治疗后出现肝炎病毒的复制及肝功能异常，给予小剂量激素联合抗乙肝病毒治疗后缓解。

3 讨论

1983年Davison等首先提出了COP是一种临床病理综合征的概念。近年来，美国胸科协会和欧洲呼吸学会发表的特发性间质性肺炎共识，强调了机化性肺炎的地位，因此使用了COP的命名[4]。OP是一种具有独特表现的病理类型，其主要表现为成纤维细胞和疏松结缔组织呈息肉状在肺泡腔内及细支气管管腔内填充。其可以单独作为一种疾病而存在(如COP)，也可以继发于各种感染、肿瘤及尘肺等多种疾病[5]。COP作为一种不明原因的OP，在临床上较为多见，但容易误诊。其主要原因在于COP隶属于特发性间质性肺炎，而特发性间质性肺炎分类较多。尽管OP有独特的病理表现，但OP也可继发于其它多种非间质性疾病，特别是结缔组织相关疾病。对于非呼吸专科病理科医生来说，需要充分理解并结合临床分型才能做出准确诊断，大多描述性的诊断容易给临床医生造成困惑。因此，除病理改变外，还需要结合临床、胸部影像学的表现以及治疗效果才能最后做出诊断[6]。

结合本次回顾性研究COP的相关数据，我们发现COP病例具有以下特点：①COP起病初期多无特殊临床征兆或者症状“逍遥”，血液学指标大多正常或没有特异性，影像学多以双下肺外周病变为主，胸部CT检查可发现肺部多发病灶，HRCT更有助于诊断，主要表现为多发斑片状实变影，多沿支气管血管束分布[7]。有研究发现极少数局灶性COP早期还需要与肿瘤相鉴别，通过肺活检取得病理检查是确诊的第一步[8]。②本研究中8例患者主要症状为持续性反复发热，而且伴随着发热的持续，肺部病灶也进展较快，病程延长后甚至会出现坏死空洞以及反应性胸腔积液的形成。尽管部分患者检查发现CRP升高，但PCT多正常，抗生素治疗效果差或无效。单用激素治疗体温可较快降至正常，考虑发热可能与病情急性进展有关。③COP早期，大多数患者肺功能多以轻至中度限制性通气功能障碍为主，部分患者弥散功能下降并不明显，可能跟COP主要以局部实变为主，累及细支气管和肺泡有关。因而，患者的呼吸困难症状并不突出，且糖皮质激素治疗后肺功能可得到较明显改善。④糖皮质激素治疗效果显著，72 h后部分患者就可见效，少数患者病情持续进展可导致坏死、空洞以及反应性胸腔积液的形成。文献推荐的糖皮质激素起始剂量为泼尼松口服(0.5～1)mg/(kg·d)，治疗有效后逐渐减量，疗程1年左右。在我们的追踪随访研究中，没有发现COP复发的病例，可能跟病例数量以及随访时间有关。

另外，Nagata等[9]研究发现，OP中肺泡内纤维素沉积往往伴随着较高的CRP水平，也预示着1年内复发的可能性较大。Saito等[10]通过对COP影像学的研究发现，双侧肺部阴影、伴有牵拉性支气管扩张以及经糖皮质激素治疗后只有部分缓解的患者更容易复发。Zhou等[11]通过回顾性研究发现，COP复发率较高，而发热、升高的CRP以及DLCO的下降与复发有较强的关联性。Omar等[12]研究发现，COP和继发性OP患者的临床表现和影像学表现具有相似性，甚至对治疗的反应都无明显差异。如果单纯使用激素治疗可能会掩盖原发疾病甚至会导致原发疾病加重，所以尽可能排除继发于其它疾病对COP的诊断很有意义[13]。对于激素治疗效果不佳的COP病例，还可以尝试使用大环内酯类或细胞毒性药物，亦有一定的疗效[14,15]。

综上所述，COP是一种预后较好的特发性间质性肺疾病，在其诊治过程中需要排除继发因素，并与感染性肺部疾病相鉴别，确诊须结合临床、影像、组织病理学及对治疗的反应综合判断。