冯惠仪，吴明玮

1 背景

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因的激活突变发生在10%～20%的白种人和至少50%的亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）患者中［1-3］。外显子19的缺失和外显子21的单个氨基酸取代L858R，通常称为“经典”EGFR突变，共同构成了NSCLC中EGFR突变的约85%，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFRi）治疗敏感［4］。罕见突变占NSCLC中EGFR突变约15%，包括EGFR基因第18～25外显子内的点突变，缺失和插入突变［5］。每年全世界有30 000多名NSCLC患者新诊断携带罕见的EGFR突变。因此，了解罕见的EGFR突变的肿瘤特征并提供相应的临床治疗方案的选择具有重要的临床意义。但是，很少有临床试验能够系统地评估EGFRi在具有罕见EGFR突变的NSCLC患者中的疗效。由于临床数据的匮乏，该领域很大程度上依赖于临床试验和队列研究的事后汇总分析，以评估这一类患者中的EGFRi反应。例如，基于对LUX-Lung 2、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6这三个临床试验的汇总分析的证据，FDA在2018年批准了第二代EGFRi阿法替尼用于治疗S768I、L861Q和G719X罕见EGFR点突变［6］。本文我们将详细阐述具有此类罕见的EGFR突变的患者的EGFRi反应的临床前和临床证据，为该类患者的临床治疗方案的选择提供参考。

图1 EGFR突变类型

2 EGFR18号外显子突变

最常见的EGFR突变发生在第19外显子中，而第18外显子突变较为罕见，占所有EGFR突变的4.1%［5］。18外显子突变包括以下几种情况。

2.1 E709X和外显子18缺失

E709的突变包括缺失delE709-T710insD（也称为外显子18缺失）和E709替代A、G、K或V的情况，其中E709K最常见。这些突变约占NSCLC中罕见EGFR突变的1.5%。在delE709-T710insD突变的基础上，超过75%在同一肿瘤中检测到其他EGFR突变，例如L858R，Ex19Del或G719X，E709氨基酸取代被，这些都称为“复合突变”［7，8］。

2.1.1 临床前研究为了研究E709X突变，目前针对罕见突变最完整的临床前研究是Kobayashi等人的研究。……