王林宣，顾文超，奚峰，杨华，袁亚平，尹育红

(上海市浦东新区人民医院呼吸与危重症医学科，上海 201200)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种因多种因素引起上气道狭窄阻塞，从而导致睡眠过程中反复出现呼吸暂停和(或)低通气，出现低氧血症，亦可伴二氧化碳潴留的睡眠呼吸疾病。临床特点为夜间打鼾，睡眠结构片段化，日间嗜睡，注意力不集中。OSAHS患者存在间歇性缺氧的病理生理特点[1]，与高血压、冠心病、脑梗死等急慢性心脑血管病的发病和预后密切相关[2-4]，严重危害人类的生命和健康。而心脑血管疾病的重要病理机制之一为动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)[5]。近年研究发现，脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)水平可以反映机体炎症和氧化应激水平[6]，帮助了解心脑血管疾病的风险和预后[7]。有研究显示，高Lp-PLA2水平与部分特定人群发生As密切相关[8-9]。而目前对OSAHS患者血清Lp-PLA2水平的变化特点及对As的预测作用研究较少。本研究旨在分析OSAHS患者血清Lp-PLA2水平的变化及其与OSAHS患者并发As的关系，为寻找评估OSAHS患者并发As及预后的生物标志物提供理论基础。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年12月至2019年12月于上海市浦东新区人民医院就诊并在睡眠监测中心完成多导睡眠监测(polysomnography，PSG)的152例患者的临床资料。纳入标准：①年龄18周岁以上；②参照我国OSAHS诊治指南(2011年修订版)[10]有PSG检查指征怀疑OSAHS的患者；③详细提供病史资料并配合完善相关检查的中国籍亚裔人。排除标准：①已明确诊断为恶性肿瘤、冠心病、脑梗死、脑出血及神经肌肉病变者；②合并其他类型睡眠障碍者；③近2周内发生急性呼吸窘迫综合征、急性心肌梗死、急性创伤、急性感染等应激状况者；④曾经或正在接受无创气道正压通气治疗，或五官科手术者。其中男112例、女40例，年龄20～61岁，平均(33±8)岁；体质指数20～34 kg/m2，平均(26±3) kg/m2。根据OSAHS诊治指南[10]中OSAHS的诊断标准，结合PSG的结果，将患者分为非OSAHS组(45例)、轻中度OSAHS组(51例)、重度OSAHS组(56例)。OSAHS患者根据颈动脉超声检查结果进一步分为合并As组(31例)和不合并As组(76例)。本研究经上海市浦东新区人民医院医学伦理委员会批准，患者均签署了知情同意书。

1.2方法

1.2.1PSG 应用美国伟康公司生产的Alice5多导睡眠分析仪进行PSG，研究对象当夜连续监测记录至少7 h。监测内容包括脑电图、眼肌运动、口鼻进出气流、下颌肌电图、胸腹呼吸运动、指脉氧饱和度、经皮二氧化碳分压、体位及鼾声。专业睡眠人员在PSG结束后对记录数据进行再次人工判读修正，记录相关参数：睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)、氧减指数(oxygen desaturation index，ODI)、夜间最低脉搏血氧饱和度(lowest pulse oxygen saturation，LSpO2)[11]。

1.2.2颈动脉超声检查 由专业的超声技师采用美国GE公司生产的Voluson S6彩色多普勒超声诊断仪对符合OSAHS诊断的患者进行检查。患者呈仰卧位，头后仰，向检查者对侧侧斜，充分暴露颈部检查区。测定颈总动脉起始部、分叉1 cm处的动脉内中膜厚度(intima-media thickness，IMT)，观察斑块的形成、大小、数量。将IMT≥1.0 mm定义为内中膜增厚；IMT≥1.2 mm或超出邻近IMT 0.5 mm以上定义为粥样斑块[12]。

1.2.3血清Lp-PLA2检测 所有研究对象当夜禁食禁水，次日清晨空腹抽取静脉血4 mL。以离心半径8 cm、2 500 r/min离心15 min，将分离出的血清储存在-80 ℃的冰箱中，采用酶联免疫吸附法集中统一检测血清Lp-PLA2。试剂盒购自江苏菲亚生物科技有限公司，按照试剂盒附带说明书要求的规范流程进行操作。

2 结 果

2.13组患者一般资料比较 3组患者的性别、年龄、体质指数和合并高血压、合并糖尿病、合并As患者比例以及AHI、ODI、LSpO2、Lp-PLA2比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，轻中度OSAHS组和重度OSAHS组男性患者比例、合并高血压、合并糖尿病、合并As患者的比例均高于非OSAHS组(均P<0.05)，而轻中度OSAHS组和重度OSAHS组比较差异无统计学意义(P>0.05)；轻中度OSAHS组和重度OSAHS组年龄大于非OSAHS组，且重度OSAHS组大于轻中度OSAHS组(P<0.01)；轻中度OSAHS组和重度OSAHS组体质指数、AHI、ODI、血清Lp-PLA2水平均高于非OSAHS组，且重度OSAHS组高于轻中度OSAHS组(均P<0.01)；重度OSAHS组的LSpO2低于轻中度OSAHS组和非OSAHS组(P<0.01)，轻中度OSAHS组和非OSAHS组的LSpO2比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组患者的吸烟史和合并血脂异常患者比例比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者一般资料比较

2.2OSAHS患者血清Lp-PLA2水平与PSG参数的相关性 血清Lp-PLA2水平与ODI呈正相关(r=0.358，P=0.015)，与AHI、LSpO2无相关性(r=0.228，P=0.163；r=-0.210，P=0.179)。

2.3合并As组与不合并As组OSAHS患者血清Lp-PLA2水平比较 合并As组患者血清Lp-PLA2水平高于不合并As组[(124.9±18.1) μg/L比(107.1±13.7) μg/L](t=4.915，P<0.001)。

2.4OSAHS患者合并As的多因素分析 以是否合并As(合并=1，不合并=0)为因变量，以性别(男=1，女=0)、年龄、体质指数、吸烟史(吸烟=1，不吸烟=0)、AHI、ODI、LSpO2和Lp-PLA2为自变量，进行Logistic回归分析。结果显示，年龄、体质指数、吸烟史、Lp-PLA2是OSAHS患者合并As的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 OSAHS患者合并As的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

OSAHS是一种慢性睡眠呼吸障碍性疾病。调查显示，国外成人男性患病率约为4%，女性约为2%[13]。全志豪等[14]研究显示，吸烟与OSAHS的发病有关，特别是超过30包年的重度吸烟者OSAHS风险更高，且吸烟可以加重OSAHS患者的夜间低氧血症。本研究结果显示，3组患者的性别比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，吸烟史患者比例比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究结果与上述研究不一致的原因可能有：①本研究男性患者占73.7%(112/152)，而前者的研究对象男性患者比例更高；②前者的研究对象年龄较大，以中年人群为主。目前对OSAHS的研究证实，睡眠过程中伴随呼吸暂停和低通气事件而频繁出现低氧-再氧和，这一病理变化使患者夜间处于氧化应激状态，导致机体产生大量氧自由基，伴有炎症因子增加，从而导致血管内皮功能失调及多系统器官功能受损，是OSAHS患者合并心脑血管疾病和代谢损伤的重要发病机制[15-16]。

Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族的成员之一，又被称为血小板活化因子乙酰水解酶，相对分子量为45 000(441个氨基酸)，由巨噬细胞、T淋巴细胞产生，与脂蛋白颗粒结合存在于血浆中。Lp-PLA2是一种非Ca2+依赖性的血管特异性炎性酶，其作为一种新的炎症反应相关标志物成为研究热点。目前，Lp-PLA2与OSAHS的相关性研究较少。罗淞元等[17]研究报道，在脑卒中患者中，合并OSAHS的患者Lp-PLA2水平高于不合并OSAHS患者。本研究结果显示，重度OSAHS组和轻中度OSAHS组血清Lp-PLA2水平高于非OSAHS组，且重度OSAHS组高于轻中度OSAHS组(P<0.01)，与刘翀等[18]的研究结果相符。此外，本研究中血清Lp-PLA2水平与ODI呈正相关。提示血清Lp-PLA2水平与OSAHS的病情密切相关，可在一定程度上反映OSAHS的严重程度。

最初Lp-PLA2被认为可以减少氧化磷脂的生成，故有学者提出Lp-PLA2可以降低机体的炎症反应，对As的发生及进展起到积极的抑制作用[19]。然而近年来研究表明，Lp-PLA2参与As病理变化的多个阶段，对人体影响更大的是促使动脉粥样斑块的形成与进展[20]。Lp-PLA2参与人体的病理生理过程包括：①促进血管内皮细胞和白细胞表达上调，引起黏附因子表达，刺激炎症因子产生，使单核细胞聚集于血管内膜下，最终分化成巨噬细胞，在吞噬脂质后转化为泡沫细胞，加速形成粥样硬化斑块，并增加斑块的易损性。②减少内皮生成一氧化氮，促进细胞释放缩血管物质，加重机体内细胞氧化应激状态，导致血管内皮损伤。③能水解氧化性的磷脂类物质，使其降解为具有促炎作用的氧化性脂肪酸和溶血磷脂酰胆碱，在As病变过程中扮演重要角色[20,21-22]。黄立纲等[23]在小鼠As模型研究中发现，Lp-PLA2可破坏粥样斑块的稳定性，从而致使斑块更易破裂。血清Lp-PLA2水平升高对动脉不稳定粥样硬化斑块的形成有提示意义[24]。有研究发现，Lp-PLA2水平与冠状动脉内皮损伤的程度显著相关[25]。Lp-PLA2被认为是早期预测心脑血管疾病发生和判断治疗预后的重要指标，尤其是对已具有心脑血管疾病相关临床症状以及传统危险因素已经处于中、高危的人群。而Lp-PLA2是否参与OSAHS患者发生As的病理过程尚不明确。本研究结果显示，合并As组OSAHS患者的血清Lp-PLA2水平显著高于不合并As组；Logistic回归分析显示，年龄、体质指数、吸烟史、Lp-PLA2是OSAHS患者合并As的独立危险因素。刘翀等[18]观察随访了123例阻塞性睡眠呼吸暂停患者发现，基线血清Lp-PLA2水平较高者1年内心脑血管事件发生的危险性程度升高。与传统风险因子(如同型半胱氨酸、白细胞介素-6、C反应蛋白)相比，Lp-PLA2与As的相关性更显著，能更为有效地反映动脉粥样斑块形成的病变程度和预测心血管疾病的风险[23]。

综上所述，血清Lp-PLA2水平随OSAHS病情程度进展而升高，是OSAHS并发As的独立危险因素。血清Lp-PLA2水平对于评估0SAHS患者的严重程度和预测As的发生具有一定的临床价值。但本研究亦存在一定不足，如纳入研究对象数量有限，缺乏Lp-PLA2预测作用的分析，未进一步分析OSAHS患者经过持续正压通气后血清Lp-PLA2水平的变化。因此，Lp-PLA2能否作为评价OSAHS及并发症治疗效果的血清学标志物尚需更深入的研究。