杨云，范志刚，张士发

(1.马鞍山市妇幼保健院新生儿科，安徽 马鞍山 243000； 2.皖南医学院弋矶山医院儿科，安徽 芜湖 241000)

近年来，随着围生医学及新生儿急救医学的快速发展，超早早产儿救治成功率逐年上升，但存活后远期的生存质量面临挑战，诸多不良预后与颅内出血导致的神经损伤密切相关。国内外对早产儿颅内出血的研究主要集中于极早、早期早产儿[1]和极低、超低出生体重早产儿[2]，但有相关文献指出，晚期早产儿[3]甚至足月儿[4-5]颅内出血的发病率也较高。早产儿的颅内出血以脑室周围-脑室内出血(peri-intraventricular hemorrhage，PIVH)为主。PIVH的发病机制涉及母儿因素和治疗措施的影响，如产前糖皮质激素的应用、母亲绒毛膜羊膜炎、妊娠合并高血压、妊娠期糖尿病、分娩方式等。由于诊治水平及地域的差异，疾病谱也不同。本研究主要分析胎龄>28周早产儿PIVH发生的相关危险因素，为临床决策提供有价值的信息。

1 资料与方法

1.1一般资料 通过查阅电子病历回顾性收集2019年1月至2020年6月马鞍山市妇幼保健院收治的398例胎龄<37周早产儿的临床资料。排除临床资料不全、胎龄≤28周的32例患儿[外院9例(外院早产儿均为本市县级医院)，转院或放弃治疗11例，未做凝血功能检查5例，未做头颅B超5例，胎龄小于28周2例]共纳入366例早产儿。本研究获得马鞍山市妇幼保健院医学伦理会批准(伦理审查编号：BKY-2019-02)。

1.2方法

1.2.1围生期母亲相关临床资料收集 妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破(>18 h)、产前使用硫酸镁及地塞米松、胎盘早剥、羊水异常、分娩方式。

1.2.2早产儿相关临床资料收集 早产儿性别、小于胎龄儿、出生体重、胎龄、双胎、胎儿窘迫、5 min Apgar评分；入院后乳酸值、是否使用碳酸氢钠和多巴胺、是否行机械通气及国际标准化比值(international normalized ratio，INR)，并在注射维生素K1前检测早产儿凝血功能指标、生化功能、血常规等。患儿入院后3 d内行头颅床旁B超检查，使用美国索诺声Edge系列床旁彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为8～4 MHz。受检新生儿取平卧位，在安静或熟睡状态下，按常规颅脑超声检查方法经前囟行冠状面、矢状面扫描。

2 结 果

2.1早产儿一般情况 366例早产儿中男215例、女151例。剖宫产165例，阴道分娩201例，其中产钳7例、臀位助娩4例、臀位牵引1例。小于胎龄儿(出生体重在同胎龄平均出生体重的第10百分位以下)45例，双胎115例，羊水异常40例。出生胎龄28+3～36+6周，平均(34.5±1.5)周，其中28+1～31+6周34例，32～33+6周68例，34～36+6周264例。出生体重1 220～4 250 g，平均(2 249±449) g，极低出生体重儿17例，<2 000 g 104例，≥2 000 g 262例。经床旁头颅B超诊断PIVH共89例(24.32%)，多为室管膜下出血。

2.2PIVH围生因素的单因素分析 PIVH组羊水异常的比例高于非PIVH组(P<0.05)，两组其他母亲因素比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。两组胎龄分布比较差异有统计学意义(P<0.05)，PIVH组出生体重<2 000 g、乳酸≥3 mmol/L、使用多巴胺、INR≥1.3的比例高于非PIVH组(P<0.05或P<0.01)，两组其他新生儿因素比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 PIVH母亲因素的单因素分析 [例(%)]

表2 PIVH新生儿因素的单因素分析 [例(%)]

续表2

2.3PIVH围生因素的多因素Logistic分析 将单因素分析差异有统计学意义的指标作为自变量，变量赋值见表3，是否发生PIVH作为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，胎龄(特别是胎龄<32周)、出生体重<2 000 g、INR≥1.3、乳酸≥3 mmol/L是胎龄>28周早产儿发生PIVH的危险因素(P<0.05)。见表4。

表3 回归方程的变量赋值

表4 影响PIVH发生的多因素Logistic回归分析结果

3 讨 论

随着早产儿分娩量逐渐增加，早产儿科学规范管理日渐成熟。有资料表明，早产儿胎龄为34～37周者占75.1%[6]。本组临床资料晚期早产儿(34～36+6周)264例，占72.13%(264/366)，与上述研究相符。胎龄>28周早产儿较足月儿更易发生各种并发症，其中颅内出血是影响神经预后的常见原因。近年来多项临床研究发现，即使是Ⅰ、Ⅱ级的轻度颅内出血，脑瘫、听力及视力损伤、发育迟缓等神经损伤发生率也较高[7-8]；国内某省9家医院对早产儿脑损伤临床流行病学调查发现，早产儿出血性脑损伤以PIVH为主，且出血程度多为Ⅰ～Ⅱ级[9]。早产儿颅内出血可导致不良预后，降低早产儿生存质量，增加社会及家庭经济负担，目前PIVH尚无特效治疗方案，故分析早产儿PIVH的相关危险因素对指导临床管理具有重要的临床意义。

早产儿PIVH是多因素交互作用所致，其高危因素多集中在围生期[10]。早产儿颅内出血最常见的是PIVH，表明脑血管的发育成熟度是出血的内在原因，外在原因也是可控因素，主要影响脑血流动力学及早产儿的凝血功能。有研究对胎龄<28周极早早产儿发生PIVH的高危因素分析发现，母亲孕期合并症及早产儿窒息、生后使用机械通气及血管活性药物等是PIVH发生的危险因素[1-2]。本研究结果显示，胎龄、出生体重<2 000 g、INR≥1.3、乳酸≥3.0 mmol/L是胎龄>28周早产儿发生PIVH的危险因素(P<0.05)，有别于胎龄≤28周的极早早产儿。

胎龄和出生体重可以反映脑发育的成熟度。早产儿易发生PIVH多是由于解剖生理特点所致。胎龄<32周时室管膜下胚胎生发层组织细胞处于分裂阶段，毛细血管丰富，缺乏结缔组织支持，而且生发基层是神经母细胞和胶质细胞的发源地，耗氧量大，若发生血流动力学改变，即可发生PIVH。早产儿胎龄越小，出生体重越低，生发基质毛细血管网越丰富；由于血管壁仅有一层内皮细胞，缺乏胶质和弹力纤维支持，易受血流动力学等影响而导致PIVH。郁春等[11]研究28～37周早产儿颅内出血的高危因素发现，胎儿宫内窘迫、产时窒息、低氧血症、高碳酸血症、代谢性酸中毒、机械通气、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿呼吸衰竭及新生儿呼吸暂停与颅内出血的发生呈正相关，孕周、出生体重、产前应用地塞米松及1 min Apgar评分与颅内出血的发生呈负相关。有研究发现，胎龄34周为PIVH的高危因素[12]。本研究结果与上述研究不一致，考虑随着产儿科规范管理，32周以上早产儿生发基质渐趋消退，PIVH发生率有所下降。新生儿出生体重不仅与胎龄相关，也与胎盘功能有关。胎盘功能损伤可能导致宫内窘迫、生后窒息等，从而导致新生儿缺氧、代谢性酸中毒。本研究结果与刘敬等[13]提出的我国早产儿颅内出血危险因素出生体重临界值2 000 g相符。

出血性疾病与凝血功能均密切相关。凝血因子和维生素K不能通过胎盘，出生后维生素K依赖凝血因子(FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ)低，相关研究发现维生素K依赖的凝血途径改变可能与早产儿脑室周围及脑室内出血有关[14]，而维生素K依赖的凝血因子基因变异时可增加胎龄<32周早产儿PIVH的发生率[15]。维生素K缺乏可影响凝血酶原时间(prothrombin time，PT)。本研究病例均在肌内注射维生素K1前采集血标本行凝血功能检查，可以更真实地反映出生时的凝血功能。临床上评估脑室内出血的风险主要依靠实验室指标，凝血功能PT是评估脑室内出血的可靠指标。PT延长的常见原因为获得性凝血因子缺乏(如维生素K缺乏、严重肝病)或先天性凝血因子缺乏。由于不同实验室检测的结果差异较大，单纯检测PT难以进行客观比较，而INR是通过校正化后的PT，可排除不同实验室之间的误差。早产儿凝血功能处于不断发育成熟的阶段，早产儿生后凝血功能与胎龄相关[16]，胎龄越小凝血功能指标差异越大。程光清等[17]研究显示，早产儿凝血功能与自身发育相关，围生期的高危因素对其影响不明显，但与早、中期早产儿相比，晚期早产儿凝血功能已渐趋完善。本组资料显示，INR≥1.3是PIVH发生的危险因素(P<0.05)，与Glover Williams等[18]的研究结果一致。而Christensen等[19]研究得出早产儿的凝血异常值并不能预测IVH的发生，多因素分析显示凝血异常与颅内出血无直接相关性，颅内出血的发生与凝血功能的关系仍存在争议。

机体发生代谢性酸中毒可导致脑血流失衡，脑血流自主调节功能受损，发生脑组织缺氧缺血，引起脑室出血[20]。王智慧等[21]对健康孕妇及妊娠合并症早产儿行脐动脉血气分析，结果显示，健康组早产儿脐动脉血酸中毒与颅内出血有关。本研究结果显示，乳酸≥3 mmol/L是PIVH的危险因素，考虑缺氧、酸中毒时脑组织发生水肿，毛细血管壁的通透性增高，继而引起渗血或出血发生PIVH。有研究显示，早产儿使用血管活性药物多巴胺可影响脑循环灌注，增加PIVH的发生率[10]。有研究发现，多巴胺对胎龄<29周早产儿生后4 d内脑血流自主调节功能损害的持续时间与剂量相关，多巴胺为11～15 μg/(kg·min)时脑血流调节损害的持续时间最长[22]。另一项临床研究胎龄<28周早产儿低血压采用多巴胺治疗时发现，若低血压对低-中等剂量的多巴胺[1～7.5 μg/(kg·min)]有效，可降低IVH的发生率[23]。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，多巴胺不是PIVH发生的影响因素(P>0.05)。在本诊疗单位使用多巴胺指征一般为早产儿低血压、有创机械通气、有窒息史、乳酸值高、尿量少及血肌酐>80 μmol/L等情况，主要用于改善微循环的治疗。本研究纳入的胎龄>28周早产儿未发现低血压，大部分多巴胺剂量为2～5 μg/(kg·min)，最大剂量10 μg/(kg·min)，考虑到多巴胺剂量对早产儿脑血流动力学影响较小故并未增加PIVH的发生。早产儿羊水污染发生率低于足月儿，约为5%[24-25]。有研究发现，早产儿羊水污染与3、4级脑室内出血密切相关[25]。早产儿羊水污染与足月儿胃肠发育成熟导致的羊水污染不同，可能与胎儿宫内打击和宫内感染有关，导致早产儿娩后PIVH发生率增加[26]。本研究多因素分析结果显示，羊水异常不是PIVH发生的影响因素(P>0.05)，可能与样本量较少有关。

综上所述，在儿科规范化管理的情况下，母源性及生后医源性等因素对胎龄>28周早产儿发生PIVH的影响较小，但对胎龄<32周、出生体重<2 000 g、INR≥1.3、乳酸≥3 mmol/L的早产儿应引起重视，积极防止PIVH的发生，生后检测凝血功能，纠正高乳酸血症，早期干预，改善预后。但本研究存在一定的局限性，如未能对PIVH进行超声分级诊断、PIVH后续超声改变以及PIVH早产儿神经发育功能的随访，需要进一步深入研究，以全面了解胎龄>28周早产儿PIVH的预后。