黄颖楠，丁彩霞，陆建荣，袁 勇，张 娟，王晓敏，任栋栋，孙瑞芳

髓系肉瘤是由成熟或不成熟的髓系原始细胞形成的恶性肿瘤，可在骨髓及骨髓以外的部位发生[1]。髓系原始细胞浸润并破坏原有的组织结构，并形成肿块，是一组异质性肿瘤，其本质是骨髓内具有多向分化潜能的造血干细胞的克隆性增生。该肿瘤非常少见，易误诊为肉瘤或淋巴瘤[2]。临床可为白血病的首发症状或发生于白血病的基础上，或者为白血病的首次复发病灶。当发生于髓外组织而临床上尚未出现白血病的症状及体征时，易误诊为各种类型的小圆细胞恶性肿瘤。本文分析5例不同部位髓系肉瘤的临床病理特征、免疫表型、治疗及预后等特点，以提高临床与病理医师对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2016年1月～2020年1月西安交通大学附属陕西省肿瘤医院病理科存档的5例髓系肉瘤标本，有完整的标本档案和临床资料，标本离体后经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，HE染色。患者均通过电话进行随访，截止时间2020年12月31日。

1.2 免疫组化采用免疫组化EnVision两步法检测。CKpan、CD43、CD117、CD45、MPO、CD20、Ki-67、CD68及CD3均为即用型鼠抗人单克隆抗体，购自福州迈新公司。全自动Ventana Bench Mark Ultra检测平台。常规烤片，脱蜡至水，在EDTA+Tris(pH 9.0)修复液中进行抗原修复，通用型二抗室温孵育30 min，DAB显色。

1.3 FISH法MYC(8q24)扩增探针、CBFB(16q22)基因断裂探针(中国广州安必平公司)，具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行。玻片预处理后，样品和探针同时变性，杂交后洗涤及复染，避光操作，荧光显微镜下结果分析。判读标准：计数100个肿瘤细胞，计算红绿信号比例，MYC扩增信号≥2为阳性结果，CBFB断裂信号≥15%为阳性结果。

2 结果

2.1 临床特点5例患者发病部位分别为睾丸、子宫颈、肺、颌下腺及牙龈，年龄32～68岁，血常规3例出现三系降低，2例正常。1例患者20年前急性髓系白血病，2例入院后行骨穿刺示急性髓系白血病m2及急性髓系白血病m5b，1例未见异常，1例未行骨穿刺。

2.2 病理检查

2.2.1眼观 例1为右侧睾丸切除标本：大小6.5 cm×5.5 cm×4.5 cm，切面灰黄、灰绿色，质中(图1)，其余病例均为小活检标本。

图1 睾丸肿瘤切面呈灰绿色 图2 低倍镜下肿瘤细胞弥漫分布，瘤细胞中等大小，圆形或卵圆形，间质主要为血管，可见残存的曲细精管 图3 高倍镜下细胞核不规则，可见分叶核及小核仁，胞质较少，嗜碱性，部分细胞核偏位，可见散在分布的中幼粒细胞或晚幼粒细胞 图4 肿瘤细胞中MPO呈弥漫阳性，EnVision两步法 图5 肿瘤细胞中CD117呈弥漫阳性(与MPO同一区域)，EnVision两步法 图6 肿瘤细胞中CD43呈弥漫阳性，EnVision两步法 图7 MYC扩增探针为阴性，FISH法 图8 CBFB分离探针为阴性，FISH法

2.2.2镜检 肿瘤细胞呈弥漫性、条索样排列(图2)，瘤细胞中等大小或偏大，圆形或卵圆形，胞质较少，胞核染色质较细腻，可见小核仁，核分裂易见，其中2例可见散在分布的中幼粒细胞或晚幼粒细胞(图3)，间质见少量纤维和血管。部分细胞类似弥漫性大B细胞淋巴瘤，细胞有明显的核仁，部分染色质透亮。

2.2.3免疫表型 5例肿瘤细胞MPO(图4)、CD45、CD117(图5)、CD43(图6)、CD68(PG-M1) 均阳性，CD3、CD20、CKpan均阴性，Ki-67增殖指数40%～80%。

2.3 FISH检测本组5例MYC扩增探针及CBFB分离探针均阴性(图7、8)。

2.4 治疗与预后发生于睾丸者行手术切除，化疗后存活至今，其余4例行吡柔比星+阿糖胞苷方案化疗，随访10～24个月死亡。

3 讨论

髓系肉瘤是指髓系原始细胞在髓外增殖，可同时发生骨髓疾病的髓系肿瘤，也可单独发生。有些病例提示髓系肉瘤可能有复发，而其他病例可能是发生急性白血病的最初迹象[3]。在成人中约1/3髓系肉瘤与骨髓疾病同时发生，包括急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome， MDS)、骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm，MPN)等，1/3患者有髓细胞肿瘤的病史，本组3例伴急性髓系白血病。

3.1 临床特点髓系肉瘤可发生于任何年龄组[4]，最常见的发生部位是颅骨、副鼻窦、胸骨、肋骨、椎骨，本组有1例发生于子宫颈，1例发生于睾丸。

3.2 组织学特征髓系肉瘤新鲜组织常呈淡绿色，故也称绿色瘤，因为瘤组织内含有过氧化物，暴露于日光后绿色消退，用还原剂(过氧化氢或亚硫酸钠)可使其绿色重现[5]。本组病例中发生于睾丸者切面呈绿色。

镜下瘤细胞浸润性生长，边界不清，呈弥漫性、腺泡状或列兵样排列，少数病例呈条索状、巢状及片状排列[6]。瘤细胞中等大小，圆形、卵圆形或呈巨核状。细胞质稀少，浅淡，部分细胞裸核状，核质比大，胞质致密均匀，胞核圆形、卵圆形或不规则形，可见肾形核或分叶状核，核浓染，核膜较薄，部分病例可见核沟，还可见印戒样细胞或浆细胞样细胞。巨核细胞胞质丰富，嗜伊红，可见分叶状核。染色质多数呈细颗粒状，少数呈空泡状，一至多个核仁可见，核分裂象及凋亡易见，可见幼稚或成熟的嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞。

3.3 免疫表型部分髓系肉瘤单纯依靠组织学形态诊断较困难，免疫组化是重要的检测方法。CD43和Lysozyme(溶菌酶)是最敏感的标志物，在大多数病例中阳性率为100%[7]。本组5例CD43均胞膜弥漫强阳性。

MPO灵敏度和特异度高[8]，阳性率为83.6%～100.0%，被认为是诊断髓系肉瘤最有帮助的指标，伴母细胞分化时MPO阳性率降低。CD117在髓系肉瘤中阳性率约87%，可用于髓系肉瘤辅助诊断[9]。Lysozyme及相关髓系标志抗原CD13、CD33、CD34等阳性亦有助于诊断，CD13阳性率可达100%，CD33可表达于淋巴母细胞淋巴瘤，故其作用有限[10]。CD34常表达于前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，其在1/3的髓系肉瘤中表达。当形态学考虑淋巴造血系统肿瘤，而CD3与CD20阴性时，需考虑髓系肉瘤可能[11]。

CD68是原始单核细胞特异性的标志物，可进行粒细胞肉瘤和单核细胞肉瘤的鉴别，其在幼稚的髓系细胞中表达，且更多表达在有单核细胞分化的类型[12]。判断髓系肉瘤的最佳标记组合为MPO、Lysozyme、CD68和CD43[6，13]。约20%的病例表达CD56，提示预后不良[14]。本组病例MPO、CD43、CD117、CD45、CD68阳性。

一些髓系肉瘤可表达TdT，阳性率为10%～15%，CD30在部分髓系肉瘤中也可表达，偶有CD20、CD79a、PAX5及TdT等异常表达，此时需考虑急性髓系白血病伴重现性遗传学异常[15]：急性髓系白血病伴t(8；21)(q22；q22)；RUNX1-RUNX1T1的可能[7]，需进一步行细胞遗传学检测。

3.4 鉴别诊断(1)恶性黑色素瘤：瘤细胞呈弥漫、片状或巢状分布，瘤细胞小，黏附性差，圆形或卵圆形、胞质少，核深染，可见清晰而突出的核仁，有/无色素颗粒，免疫组化标记HMB-45、Melan A、S-100及SOX10不同程度阳性。(2)间变性大细胞淋巴瘤：淋巴窦内或副皮质区浸润肿瘤细胞，细胞大，核高度多形性，CD30胞膜、胞质或胞核阳性，高尔基体区常阳性。(3)母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤：常以皮肤病损为首发表现，可同时累及骨髓及淋巴结，瘤细胞具有淋巴母细胞或髓母细胞特征，免疫组化标记MPO、CD123、CD4及CD56阳性可资鉴别。

3.5 遗传学特征髓系肉瘤与染色体易位有关，特别是t(8;21)(q22;q22)、inv(16)、11q23、4/8/11号染色体三体，大部分病例显示一种以上的易位[16]。MYC基因在体外可诱导小鼠髓系肉瘤，腹部髓系肉瘤可伴CBFB/MYH11融合[17]。本组MYC及CBFB的FISH结果均阴性。

3.6 治疗与预后本组仅1例患者存活，预后不佳。孤立性髓系肉瘤在出现白血病症状前如不及时治疗，大多数会进展为急性髓性白血病，化疗效果优于手术切除及放疗。同种异基因造血干细胞移植是髓系肉瘤的最佳治疗方式。

综上所述，任何部位的一致性小细胞肿瘤，需警惕漏诊髓系肉瘤的可能，仔细寻找未成熟嗜酸性粒细胞，对该病的诊断有提示作用，免疫组化检测是髓系肉瘤确诊和组织学分型的重要手段，确定髓系肉瘤的诊断后需进一步检查骨髓，必要时行细胞遗传学检查分型。