陶丽源，刘建平，马辉

北京京煤集团总医院，北京 102300

近年来，临床治疗面临的细菌耐药形势越来越严峻，尤其是产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（klebsiella pneumoniae carbapenemases，KPC）的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant klebsiella pneumoniae，CRKP），已成为影响公共卫生和临床疗效的一个重要问题［1-2］。该类细菌不仅能水解碳青霉烯类抗生素，而且对其他多种抗生素也表现出耐药性。因此，可选择的治疗药物范围有限，且病菌播散性强，给临床感染治疗带来巨大挑战。如在治疗时并发血流感染，将严重威胁患者的生命，预后效果很差。本研究回顾性分析9 例CRKP 血流感染的抗感染方案，为临床选择治疗CRKP 的抗感染方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

北京京煤集团总医院2019 年1 月至2020 年12月CRKP 血流感染患者的临床资料，共9 例病例。病例入组标准。至少1 次血培养CRKP 阳性，且达到血流感染诊断标准，体温>38 ℃或<36 ℃，可伴有寒战，并合并下列情况之一：（1）入侵门户或者迁移病灶；（2）有全身中毒症状而无明显感染灶；（3）有皮疹或出血点、肝脾肿大、血液中性粒细胞增多伴有核左移，且无其他原因可解释；（4）收缩压<90 mm Hg 或较原收缩压下降40 mm Hg。如血培养分离出多种病原微生物则排除。

1.2 方法

收集患者临床资料，主要包括以下方面：患者人口学特征（性别和年龄）、发生血流感染时所住科室（ICU、非ICU）、血流感染来源、临床表现（有无感染性休克、细菌耐药性及药敏分析、抗菌药物治疗方案及抗感染效果）等。

2 结果

2.1 一般资料

9 例患者均为CRKP 血流感染。患者中男性6 例，女性3例；年龄范围59～85岁；科室分布中ICU有4例，非ICU 科室5 例；感染来源：泌尿系4 例，肺部3 例，中心静脉导管相关2 例；合并脓毒性休克者有4 例。

2.2 药敏结果

重点统计了9 例CRKP 菌株对替加环素、米诺环素和阿米卡星的敏感率。有6 例对替加环素敏感，4 例最低抑菌浓度（MIC）为2 μg/mL，2 例MIC 为1 μg/mL,其余3 例未报结果。4 例阿米卡星敏感，2例对米诺环素敏感。详见表1。

表1 患者一般资料和药物敏感结果

2.3 抗感染治疗方案及转归

将发生血流感染后的经验用药方案和根据病原学结果调整方案进行总结分析，对根据病原学调整的方案进行了抗感染方案评价。其中1 号和8 号患者于发生血流感染后第三天死亡，3 号患者经抗感染治疗14 d 后体温及感染指标均正常出院，但7 d后病情复发，血培养结果再次为CRKP，其余6 例经抗感染治疗均治愈出院。

将发生血流感染后根据病原学结果调整的抗感染治疗≥72 h 的方案进行总结。7 例患者根据病原学结果调整了给药方案，其中2 例根据抗感染效果调整了1 次抗感染方案。治疗方案有5 例以替加环素为基础，其中3 例联合美罗培南，1 例联合头孢哌酮舒巴坦，1 例替加环素单用，临床成功率100%。1 例是深静脉导管相关血流感染，拔除深静脉导管并应用米诺环素抗感染，第二天临床表现和感染指标恢复正常，考虑和米诺环素关系不大。1例应用美罗培南联合磷霉素（4 g，4 次/d）抗感染结果为治愈。见表2。

表2 抗感染方案及转归

3 结论与讨论

3.1 结论

经初步分析，针对CRKP 感染，推荐联合治疗，替加环素可作为治疗CRKP 感染的基础用药，根据药物敏感结果联合美罗培南或磷霉素等抗感染，同时根据抗菌药物药代动力学/药效学（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）原理，应足剂量、足疗程，避免耐药及复发。

3.2 讨论

CRKP 已成为世界范围内的一大公共卫生问题，常见的耐药机制是产KPC 酶能水解碳青霉烯类及其他β-内酰胺类抗菌药物。此外几乎所有的CRKP都对重要的抗菌药物表现出耐药性，如氨基糖苷类和氟喹诺酮类。由于CRKP 的广泛耐药性可选择的治疗药物有限。

治疗方面，国内外没有大样本的随机对照临床试验来为制定CRKP 感染治疗指南提供有力的数据支持，有些学者已提出了几种治疗CRKP 感染的策略，最受支持的策略之一是联合抗生素方案，以提高杀菌活性，抑制耐药性的出现，并克服个别药物的药代动力学弱点。有几项研究报道，接受联合治疗的患者的死亡率（0～40%）低于接受单一治疗的患者（40%～80%）［3-5］。最近，联合治疗的积极影响已经被证明是显著的，主要是在高死亡风险的患者。但是，哪种联合方案疗效更好的问题，仍然没有解决。

由我国22 位临床、临床微生物学与临床药理学多学科专家共同编写了广泛耐药革兰阴性杆菌（extensively drug-resistant Gram-negative bacilli，XDR-GNB）感染抗菌治疗专家共识，该专家共识中针对广泛耐药肠杆菌科细菌感染，推荐的联合方案主要是以替加环素或多粘菌素为基础的2 种药物联合，以及替加环素、多粘菌素、碳青霉烯的3 种抗菌药物联合方案［6］。

本研究9 例患者，治愈7 例，有5 例是以替加环素为基础的用药方案，1 例单用，3 例联合美罗培南，1 例联合头孢哌酮舒巴坦。应用替加环素的剂量均为标准剂量（维持剂量50 mg，2 次/d），5 例患者均治愈出院。提示替加环素可作为治疗CRKP感染的选择用药之一，且可作为基础用药，这与XDR-GNB 治疗专家共识的推荐是一致的。但有研究发现含替加环素的治疗方案最终死亡率高于不含替加环素的治疗方案，差异有统计学意义，表明替加环素治疗可增加CRKP 血流感染患者的死亡风险［7-8］。这一结果的可能原因是含替加环素治疗方案组的死亡患者SOFA 评分和APACH2 评分高于不含替加环素治疗方案组，也可能其抑菌活性及其在标准剂量（维持剂量50 mg，2 次/d）推荐时血清中的低稳态浓度。值得注意的是，高剂量的替加环素据报道可获得较好的疗效，且无明显不良反应［9］。

XDR-GNB 治疗专家共识未将碳青霉烯类药物作为基础用药方案，而是将其作为联合用药方案之一，且建议碳青霉烯类用于治疗碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（carbapenem resistant enterobacteriaceae，CRE）感染应符合以下条件：（1）MIC ≤8 mg/L；（2）大剂量（如美罗培南2 g，3 次/d）给药；（3）延长每剂静脉滴注时间至2～3 h。但多项研究显示，含碳青霉烯类的联合方案对于低水平耐药的菌株引起的感染，可以降低死亡率［3-4］。在一项意大利多中心研究中［4］，包括661 名CRKP 感染患者，碳青霉烯类药物的保护作用基本上被证实适用于具有MIC ≤8 mg/L 的菌株（该菌株约占该人群分离菌的30%）。但Maddalena Giannella 为了进一步分析该研究中使用高剂量碳青霉烯（日剂量6 g,延长输液时间至3 h）药物的联合方案，对于高水平耐药的CRKP 血流感染的死亡率影响，将其中所有采用联合治疗的患者，对其14 d 死亡率进行多变量Cox 回归分析。其中抗生素联合治疗的患者595 例，77%的分离株显示碳青霉烯类MIC ≥16 mg/L，428 例（71.9%）接受了高剂量碳青霉烯为基础的联合治疗。结果显示高剂量碳青霉烯是保护因素，调整倾向性评分，使用高剂量碳青霉烯具有更大的保护作用［10］。作者解释有一篇研究显示，美罗培南的大剂量/长时间输注方案在美罗培南MIC 高达32～64 mg/L 的CRKP 引起的血流感染患者中可以达到PK/PD 目标，但对于更高的值则不能达到［11-12］。

本研究中有3例患者是美罗培南联合替加环素，CRKP 对美罗培南的MIC ≥16 mg/L，美罗培南3例应用的剂量为1 g，3 次/d，且延长输液至2 h，3例患者均治愈。另外有1 例美罗培南联合磷霉素，美罗培南的剂量为1 g/次，4 次/d，延长输液时间至2 h，该患者治疗14 d，体温及相应感染指标均恢复正常。这4 例病例结合上述文献研究，提示美罗培南可作为治疗CRKP 的有效联合用药之一，对于将美罗培南作为基础用药，需要更多的临床研究。

本研究中有2 例患者将磷霉素作为联合用药，该患者联合应用磷霉素属于经验用药，1 例联合美罗培南，抗感染治疗14 d，体温及相应感染指标均恢复正常，但出院7 d 后再次发热，血培养结果仍为CRKP。1 例联合替加环素，联合应用3 d后体温降至正常，降钙素原（procalcitonin，PCT）40.07 ng/mL 降至19.76 ng/mL，但血常规白细胞（white blood cell，WBC）下降后又再次升高。磷霉素作为“老药”，对CRE 体外的敏感率比较高，如西班牙国家CRE 对磷霉素体外敏感率为 95%，对产金属酶者敏感率为83%［13］。国内CRE 菌株对磷霉素的敏感率为40%［14］。有报道在48 例碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌或 XDR 铜绿假单胞菌的ICU 感染患者中，静脉用磷霉素与黏菌素或替加环素联合治疗的临床有效率为54.2%，细菌清除率为56.3%，磷霉素单用可在疗程中出现耐药，通常与多黏菌素类、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合治疗 XDR-GNB 感染［15］。且推荐的剂量为8 g/次，3 次/d 或6 g/次，4 次/d。该2 例磷霉素应用的剂量为4 g/次，4 次/d 且美罗培南也为常规剂量，故考虑该患者病情反复，病原菌未根除，除了和病人抵抗力有关外，可能和抗菌药物的剂量不足，导致应用过程中出现耐药有关。

XDR 阴性杆菌治疗专家共识中推荐的其他可选择用于治疗CRKP 的药物还有氨基糖苷类、多粘菌素。因本文中9 例患者未应用该药，针对联用方案效果评价还要进一步研究。