吴松，张彩霞，华伦荣

(中山亚太医院内科，广东 中山 528400)

0 引言

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是一种由于人体内嘌呤代谢异常导致尿酸产生过多或尿酸排泄障碍而引起的代谢性疾病[1]，在我国具有较高的发病率，高尿酸血症对机体各个靶器官均可造成严重的损害。肾脏作为体内尿酸最重要的排泄器官，受到高尿酸的直接影响[2]，高尿酸血症不仅是慢性肾脏病新发的独立危险因素，也是促进其进展的独立因素[3]。高尿酸血症引起的血管内皮功能损伤、微炎症状态是引起靶器官损害的主要机制之一，而微炎症状态广泛存在于慢性肾脏病患者中[4]。控制尿酸及微炎症进而延缓肾功能损害具有理论上的可行性，本研究通过观察非布司他联合贝前列素钠对高尿酸血症合并慢性肾功能不全患者尿酸、微炎症指标的改善程度以及肾功能进展情况，探讨此类疾病治疗的有效性。现报导如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年1月至2020年11月于本院门诊规律就诊、随访96例高尿酸血症合并慢性肾功能不全患者作为研究对象。纳入标准：(1)尿酸水平符合高尿酸血症标准：两次非同日尿酸水平 >420μmol/L(男性 )、>360μmol/L(女性 )；(2)肾功能不全标准：血肌酐 >114μmol/L(男性 )、>84μmol/L(女性 )，或肾小球滤过率<60mL/min*1.73m2，且持续超过3个月；(3)同意参与实验。排除标准：(1)急性肾功能不全患者；(2)继发性高尿酸血症患者；(3)已接受肾替代治疗患者；(4)合并其它严重疾病如恶性肿瘤、严重感染、血液系统疾病等患者。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 病例分组情况

96例患者以随机化原则分为治疗组和对照组，每组各48名，治疗组患者男性27例，女性21例，平均(47±12.7岁)，尿酸(615±48.75)umol/l，合并高血压患者23名，合并肾功能不全患者36名，合并糖尿病患者6名；对照组男性30例，女性 18例，平均 (51±9.9岁 )，尿酸 (600±36.66)umol/l，合并高血压患者17名，合并肾功能不全患者28名，合并糖尿病患者8名。

1.3 治疗方法

两组患者均予饮食控制、适当运动等一般治疗。治疗组予非布司他片(江苏万邦生化医药集团有限责任公司，国药准字H20130058，规格为每片40mg)口服治疗，每日一次，由20mg起始剂量，逐渐加量至40mg，以及联合贝前列素钠片(北京泰德制药股份有限公司，国药准字H20083589，规格为每片20μg)口服治疗，每日三次，每次由20μg起始剂量，逐渐加量至每次40μg；对照组单予非布司他口服治疗，方案同治疗组。两组患者治疗期间如由痛风发作，予暂停非布司他，加用秋水仙碱及对症处理，急性期后继续治疗。

1.4 观察指标

治疗过程于开始时、治疗2周、1个月、2个月、三个月及6个月对患者进行相关指标监测，包括常规生化、血尿酸、血脂、肝肾功能、炎症指标：白介素6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、铁蛋白等。生化指标及炎症指标采空腹晨血，离心后应用全自动生化检测仪进行检测。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0对数据结果进行分析，检测结果以均数±标准差(±s)表示，计量资料釆用独立样本t检验，采用广义线性模型对重复测量数据进行方差分析，计数资料采用卡方检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线数据对比

两组患者在入组参与研究时年龄分组情况、基线肾功能、肾小球滤过率、尿酸、炎症指标(白介素6、C反应蛋白、铁蛋白)等差别无统计学意义(P>0.05)，具体见表1：

表1 两组患者基线数据比较

2.2 两组治疗前后指标变化自身对比

两组患者治疗三个月后尿酸即有明显下降(P<0.05)；治疗组治疗三个月、半年后血肌酐、尿素氮、炎症指标下降明显(P<0.05)；对照组炎症指标、血肌酐下降不明显P>0.05)；两组患者治疗前、治疗三个月、治疗后肾小球滤过功能均无明显改变P>0.05)，具体见表2：

表2 两组患者治疗前后指标自身对比

2.3 治疗随访半年内，两组患者血尿酸水平、血尿酸达标时间、半年达标率比较差异无统计学意义(P>0.05)，随访半年后治疗组患者炎症指标明显低于对照组患者(P<0.01)，肾功能正常患者比例高于对照组(P<0.05)；血肌酐、尿素水平低于对照组(P<0.05)，肾小球滤过率比较两组差别无统计学意义(P>0.05)，具体见表3。

表3 治疗后两组相关指标比较

2.4 不良反应情况

治疗期间患者出现主要的不良反应主要包括皮肤瘙痒、恶心、颜面潮红、肝功能异常、痛风发作等两组患者间不良反应的比例无明显差异(P>0.05)。

表4 两组患者间不良反应对比

3 讨论

据统计，中国成人高尿酸血症的患病率为8.4%~13.3%[5]，中老年男性和绝经后女性为高发人群，年轻化趋势加剧。持续的高尿酸血症对人体多个系统均有严重的影响，流行病学研究显示高尿酸血症与高血压、心血管病、脑血管病、血管性痴呆、肾脏疾病密切相关[6]，肾脏作为体内尿酸最重要的排泄器官，受到高尿酸的直接影响。有研究显示[7]，血尿酸水平轻度升高时，肾功能出现损伤的风险大约是正常人的2倍，而当血尿酸水平大于9.0mg/dL(约540umol/L)时，肾功能出现损伤的风险大约是正常人的3倍。高尿酸血症不仅是慢性肾脏病新发的独立危险因素，也是促进其进展的独立因素[8]，血尿酸每升高60umol/L，肾脏病风险即增加7%~11%，肾功能恶化的风险增加14%。

高尿酸血症对肾脏的损伤机制，目前认为是多方面共同作用的[9]，尿酸盐结晶可直接损害肾小管-间质，同时，尿酸盐结晶通过参与尿酸结石形成而引起梗阻性肾脏损伤。此外氧化应激与血管内皮功能损伤也是重要的高尿酸血症肾病发病机制，高尿酸是细胞内的促氧化剂，通过诱导细胞的氧化应激、线粒体功能失调、炎症反应和肾素-血管紧张素的活化等机制导致内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增殖、间质炎症浸润等，引发慢性肾脏的发生和进展[10]。有学者[11]通过研究尿酸对血管内皮细胞的作用发现尿酸可促进血管内皮细胞增殖并抑制一氧化氮分泌，增加内皮素-1，从而导致肾损伤。内皮细胞功能的损伤促进了炎症反应的发展，导致机体处于微炎症状态，对肾脏而言，持续的炎症作用加重肾小球纤维化，形成慢性肾脏病。

因此，就保护、逆转肾损伤而言，目前对高尿酸血症肾损害的治疗方向包括：饮食控制、生活方式改变等非药物措施和抑制尿酸生成、促进尿酸排泄等药物措施。由于部分抑制尿酸生成或促进尿酸排泄药物对肾功能具有一定的不良影响，限制其在肾功能不全患者中的使用，非布司他其作为新型的黄嘌呤氧化酶抑制，可有效抑制尿酸生成，同时能避免影响参与嘌呤和嘧啶合成与代谢的其他酶类，不影响肾功能状态，成为多数肾功能不全患者降尿酸药物的较佳选择，荟萃分析发现[12]，非布司他还可通过降低高尿酸状态，抑制炎症因子表达，改善内皮细胞功能，改善微炎症状态，从而可能改善肾功能。贝前列素钠[13]的主要成分是前列环素，通过刺激腺苷酸环化酶活化，提高环磷酸腺苷水平，抑制钙离子内流，进而有效的扩张血管；且能阻止内皮素-1合成，在慢性肾脏病患者中贝前列素钠能保护血管内皮细胞，抑制肾小球血管纤维化，改善患者的肾功能，是目前效果较为切确的慢性肾脏病治疗药物之一。在高尿酸血症肾病患者中，控制尿酸和改善微炎症状态可延缓、抑制此类患者肾功能进展，既往的临床研究[14]也证实了治疗的可行性，但对于两者联合治疗是否优于单药值得进一步临床观察。

我们通过观察96例临床诊断为高尿酸血症肾损害、肾功能不全的患者，分别给予单药(非布司他)及联合用药(非布司他加贝前列素钠)，观察两组患者血尿酸改善程度、对炎症指标的影响以及肾功能改善的情况，评价两种治疗方法的效果。结果显示，两种治疗方法均可有效降低尿酸，而且尿酸下降的速度和效果(以血尿酸达标率和平均达标时间为观察点)类似，两组无明显差异，显示非布司他在此类患者中切确的疗效。在炎症指标方面，联合治疗组患者无论是白介素6、C反应蛋白还是铁蛋白均可观察到显著的降低(与治疗前比P<0.05)，微炎症状态改善，单药治疗组患者以上水平无明显的改善(P>0.05)，提示非布司他联合贝前列素钠可有效改善炎症指标。而在肾功能方面，联合治疗组在接受半年的治疗期间，血肌酐下降明显，患者血肌酐水平基本恢复到正常范围内，而单药治疗组患者血肌酐水平虽有所下降，但与治疗前比较差异无统计学意义，考虑非布司他单药治疗并不能在短时间内改善肾功能，单纯通过降低尿酸并不能较好的改善肾功能。此外，肾小球滤过率的改善程度在两组治疗过程中变化不明显，两组患者肾小球滤过水平均无明显的提高，但并未进一步下降，考虑到正常人群中肾小球滤过率也存在一定程度(下降速度每年约8-10mL)的降低，因此维持甚至轻度的改善均可提示治疗的有效性。

鉴于样本量和观察时间的限制，本研究无法进一步展开相关性、回归分析，因此无法确定炎症状态、肾功能的改善是否与贝前列素钠独立相关，同时联合用药方案在远期肾功能结局上是否显著优于单药治疗也有待进一步观察。

综上所述，非布司他是高尿酸血症肾损伤患者抑制尿酸生成的较佳选择用药，联合贝前列素钠治疗可有效改善微炎症状态及肾功能，其总体临床效果优于单药治疗方案，但对于肾功能远期改善效果有待进一步观察。