谢冬芹 潘宇博 桂衍超 赵妍妍 白梦茹 李李

摘 要：肥胖影响母体和子代维生素D水平可能的机制尚无定论，本文综述肥胖对母体和子代维生素D代谢以及胎盘转运影响的研究进展，旨在为孕期维生素D营养及补充提供科学依据。

关键词：肥胖;维生素D;代谢;胎盘转运

母体孕期良好的营养状况对于胎儿的生长和发育以及后代的长期健康非常重要[1]，但是超重和肥胖问题在育龄妇女中日益突出，已成为一个世界性的公共卫生问题。2011—2012年中国居民营养与健康状况监测数据显示，我国妇女孕中晚期增重过多率分别为53.6%、46.5%[2]。流行病学研究和实验研究均证实，肥胖和维生素D水平不足有关。孕期维生素D的状态对于后代的生长发育很重要，不仅在新生儿期，而且还延伸到婴儿早期[3]。孕妇维生素D不足可导致母婴不良妊娠结局，与孕妇妊娠期糖尿病、高血压、先兆子痫等并发症发生风险增加有关[4]，对胎儿的负面影响包括生长发育不良、低出生体重[5-6]、早产风险增加[4，7]等。

1 母体和胎儿维生素D缺乏现状

孕期母体维生素D的增加有助于肠道钙吸收，以满足胎儿对骨骼矿化的需求[8]。由于新生儿维生素D状态是通过母体循环25（OH）D浓度来确定的，因此在怀孕期间预防母体维生素D缺乏对于避免新生儿缺乏至关重要。很多流行病学数据表明，孕妇和新生儿的维生素D水平不足。美国国家健康和营养检查调查（NHANES）的数据显示，33%的孕妇25（OH）D浓度低于50 nmol/L，7%低于25 nmol/L[9]。中国国家营养与健康调查（CNNHS）指出，中国孕妇有一半以上是维生素D缺乏症[25（OH）D<20 ng/mL][10]。加拿大的两个怀孕队列测量了婴儿的维生素D状态，表明大约24.4%的婴儿出生时血清25（OH）D浓度低于50 nmol/L[11]，80%的婴儿出生时有25（OH）D浓度低于75 nmol/L[12]。在土耳其，24.2%的母亲和10%的婴儿中观察到严重的维生素D缺乏（≤5 ng/mL）[13]。对125名母婴双胞胎研究得出，56%的新生儿患有维生素D缺乏症[14]。综上，母体和胎儿维生素D缺乏现状在全球较普遍。更进一步的研究指出，孕妇和新生儿维生素D水平之间存在正相关性[15]，与其他的研究结果一致[1，16]。也有研究指出，母亲25（OH）D水平在孕中期和分娩时与新生儿25（OH）D水平显著正相关[17]。对土耳其97名孕妇和90名婴儿研究得出，母亲和婴儿的维生素D水平之间存在强烈的正相关，因此母亲维生素D水平低可能是婴儿缺乏的重要危险因素[18]。

2 孕妇肥胖与孕妇和胎儿维生素D缺乏可能有关

研究表明，孕妇肥胖与孕妇和胎儿维生素D缺乏有关。据报道，由于脂肪组织中维生素D的螯合，肥胖是维生素D水平不足的另一个危险因素[19]。在怀孕期间，体重增加较多的女性在妊娠早期25（OH）D浓度较低，有维生素D不足的风险[20-21]。Bodnar等[22]研究了妊娠队列中血清25（OH）D与妊娠前BMI之间的关系指出，妊娠期BMI和脐带血25（OH）D浓度之间呈负相關。另一项妊娠队列研究表明，孕前BMI≥35 kg/m2的女性血清25（OH）D比孕妇BMI<25 kg/m2低2.5 nmol/L[11]。也有研究指出，新生儿维生素D缺乏症与分娩时母体的体重指数关联[14]，同样，在妊娠28周时母亲-新生儿对的多中心研究中，妊娠期较高的BMI与较低的母体25（OH）D浓度相关。然而，结果并未显示新生儿血清25（OH）D浓度与母体BMI之间存在显著相关性[23]。因此，孕妇肥胖与孕妇和胎儿维生素D缺乏的关系还有待进一步研究确定。

3 维生素D代谢

维生素D能够促进钙的吸收、代谢和骨骼健康以及其他一些功能[24]。孕期母体维生素D水平低可能使胎儿在发育的关键阶段处于欠佳营养环境，并可能会对后代健康产生长期影响，由于孕期胎儿所需的维生素D完全由母体供应，且通过胎盘转运受体吸收，所以母体需要足够的维生素D来满足胎儿生长发育需求[24]。母体内的维生素D主要在皮肤合成，少量从食物中摄取。维生素D2和D3在血浆中与维生素D结合蛋白（DBP）结合转移至肝脏，经25-羟化酶（CYP2R1）的催化转变为25（OH）D3。但这种无活性形式的维生素D需要在肾脏中经1-α羟化酶（CYP27B1）再次羟基化转化为维生素D的活性形式1，25（OH）2D3。胎儿完全依赖于母体25（OH）D3的供给，胎盘是妊娠期维生素D代谢的主要部位，胎儿通过胎盘上的LRP2-CUBN受体吸收DBP结合的25（OH）D3。25（OH）D3通过胎盘中CYP27B1被激活为1，25（OH）2D3，以维持胎儿的生长发育。25（OH）D3穿过胎盘，而1，25（OH）2D3不穿过胎盘[25]。胎盘本身含有1-α羟化酶，除了胎儿肾脏外，还可能有助于胎儿1，25（OH）2D3的产生。活性维生素D的作用是通过其同源核受体维生素D受体（VDR）介导的，维生素D受体是一种高亲和力配体激活的转录因子。一旦与其配体结合，被占据的VDR与类视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体。该复合物识别维生素D靶基因启动子区域中的维生素D反应元件（VDRE），并募集共激活因子或共抑制因子以诱导或抑制基础转录机制，从而调节基因转录[26]。胎盘和肾脏中的24-羟化酶（CYP24A1）可灭活25（OH）D3和1，25（OH）2D3降解为水溶性和活性较低的代谢物的酶[27]。1，25（OH）2D3通过与VDR形成复合物来抑制CYP27B1的表达[28]并刺激CYP24A1的表达[29]以自我调节浓度。

4 肥胖影响维生素D水平可能的机制

4.1 体积稀释模型

由于维生素D的亲脂性质，Drincic等[30]提出了维生素D在血清和脂肪组织之间双向扩散的体积稀释模型，所以在脂肪组织中维生素D的稀释有助于解释血清25（OH）D与体重指数之间的反比关系[19]。Gangloff等[31]对103名肥胖男性减肥计划1年后得出伴随着内脏脂肪量减少，25（OH）D循环水平增加了26%，进一步验证了体积稀释模型。

4.2 維生素D合成代谢酶水平异常

维生素D的合成代谢过程主要在肝脏和肾脏中完成，肝脏和肾脏中维生素D的合成代谢酶表达异常可影响维生素D水平。Zhu等[32]观察到与野生型小鼠相比，敲除小鼠CYP2R1基因后血清25（OH）D水平降低50%。Jeffrey等[33]通过高脂喂养诱导的肥胖发现了相比于对照组，肥胖组CYP2R1mRNA显著下调且CYP2R1mRNA水平与血清25（OH）D浓度之间存在显著正相关。有研究在5周龄雄性C57BL/6J小鼠喂养16周后，高脂组小鼠肾脏中CYP27B1/VDRmRNA和蛋白质水平均显著降低，CYP24A1mRNA和蛋白质水平上调。较低的维生素D状态与母体肾脏维生素D转运蛋白CUBN和CYP27B1的表达降低相关[34]。研究发现，通过改变小鼠的低脂饮食，可以恢复高脂肪饮食诱导的肥胖中的失调的1，25（OH）2D3水平[35]，这表明肥胖影响小鼠肝脏和肾脏中CYP2R1、CYP27B1和CYP24A1表达异常导致维生素D水平有差异。

4.3 胎盘维生素D合成代谢和转运效率改变

胎儿完全取决于母体25（OH）D的供应，25（OH）D容易穿过胎盘，并被胎儿肾脏和胎盘合成为1，25（OH）2D3。怀孕期间，胎盘不仅作为母亲和胎儿之间营养和废物运输的界面，而且该器官还在妊娠期间承担关键的内分泌作用。胎盘表达CYP27B1和CYP24A1参与维生素D代谢途径[36]。Eugenia等[34]对狒狒进行了一项研究得出肥胖会降低维生素D的状态，母体肥胖还诱导胎盘转运蛋白巨蛋白LRP2、CYP27B1、CYP2R1和VDR的下调。对人群的一项研究[17]中胎盘CYP27B1蛋白表达与母体在孕中期和分娩时25（OH）D显著正相关。也有学者指出，胎盘中维生素D转运受体LRP2-CUBN表达异常导致维生素D缺乏或不足[37]。对白人妇女进行研究表明，母体肥胖导致25（OH）D3的胎盘转移减少，这提示我们孕期肥胖导致胎儿维生素D营养水平低可能与母体和胎儿维生素D合成代谢酶以及胎盘转运受体表达异常有关[23]。

5 结论

孕期维生素D的状态对于自身的健康以及后代的生长发育至关重要。人群和动物研究证实，孕妇肥胖与子代维生素D缺乏或不足有关，部分机制研究中指出母体肥胖导致维生素D的母体合成和（或）转运不足，胎盘合成代谢紊乱导致子代维生素D水平较低。因此，在今后的研究中应建立大样本人群队列以探索孕妇肥胖对母体和子代维生素D营养水平长期的影响机制从而对母体进行有效干预以维持生命早期正常的生长发育。

参考文献

[1]Stordal K，Marild K，Tapia G，et al.Fetal and maternal genetic variants influencing neonatal vitamin D status[J].J Clin Endocrinol Metab，2017，102（11）：4072-4079.

[2]董彩霞，荫士安.中国孕妇营养与健康状况十年回顾[J].中华预防医学杂志，2018，52（1）：94-100.

[3]Elsori D H，Hammoud M S.Vitamin D deficiency in mothers，neonates and children[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2018（175）：195-199.

[4]von Websky K，Hasan A A，Reichetzeder C，et al.Impact of vitamin D on pregnancy-related disorders and on offspring outcome[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2018（180）：51-64.

[5]Wang Y，Li H，Zheng M，et al.Maternal vitamin D deficiency increases the risk of adverse neonatal outcomes in the Chinese population：a prospective cohort study[J].Plos One，2018，13（4）：e195700.

[6]Arora S，Goel P，Chawla D，et al.Vitamin D status in mothers and their newborns and its association with pregnancy outcomes：experience from a tertiary care center in Northern India[J].J Obstet Gynaecol India，2018，68（5）：389-393.

[7]Ngueta G，Ndjaboue R，Yepsi R.Racial difference in preterm birth and low birthweight：towards a new hypothesis involving the interaction of 25-hydroxyvitamin D with maternal fat mass[J].Medical Hypotheses，2018，121：74-77.

[8]Kovacs C S.Maternal mineral and bone metabolism during pregnancy，lactation，and post-weaning recovery[J].Physiol Rev，2016，96（2）：449-547.

[9]Ginde A A，Sullivan A F，Mansbach J M，et al.Vitamin D insufficiency in pregnant and nonpregnant women of childbearing age in the United States[J].Am J Obstet Gynecol，2010，202（5）：431-436.

[10]Yun C，Chen J，He Y，et al.Vitamin D deficiency prevalence and risk factors among pregnant Chinese women[J].Public Health Nutr，2017，20（10）：1746-1754.

[11]Woolcott C G，Giguere Y，Weiler H A，et al. Determinants of vitamin D status in pregnant women and neonates[J].Can J Public Health，2016，107（4-5）：e410-e416.

[12]Aghajafari F，Field C J，Kaplan B J，et al.The high prevalence of vitamin D insufficiency in cord blood in Calgary，Alberta（APrON-D Study）[J].J Obstet Gynaecol Can，2017，39（5）：347-353.

[13]Baki Y S，Kosar C O.An investigation of vitamin D deficiency in pregnant women and their infants in Giresun province located in the Black Sea region of Turkey[J].J Obstet Gynaecol，2019，39（4）：498-503.

[14]Wang C，Gao J，Liu N，et al.Maternal factors associated with neonatal vitamin D deficiency[J].J Pediatr Endocrinol Metab，2019，32（2）：167-172.

[15]Ayadi I D，Nouaili E B，Talbi E，et al.Prevalence of vitamin D deficiency in mothers and their newborns in a Tunisian population[J].Int J Gynaecol Obstet，2016，133（2）：192-195.

[16]Jacquemyn Y，Ajaji M，Karepouan N.Vitamin D levels in maternal serum and umbilical cord blood in a multi-ethnic population in Antwerp，Belgium[J].Facts Views Vis Obgyn，2013，5（1）：3-5.

[17]O’Brien K O，Li S，Cao C，et al.Placental CYP27B1 and CYP24A1 expression in human placental tissue and their association with maternal and neonatal calcitropic hormones[J].J Clin Endocrinol Metab，2014，99（4）：1348-1356.

[18]Ozdemir A A，Ercan G Y，Kucuk M，et al.Vitamin D deficiency in pregnant women and their infants[J].J Clin Res Pediatr Endocrinol，2018，10（1）：44-50.

[19]Wortsman J，Matsuoka L Y，Chen T C，et al.Decreased bioavailability of vitamin D in obesity[J].Am J Clin Nutr，2000，72（3）：690-693.

[20]RJ M，NC H，C C，et al.Determinants of the maternal 25-hydroxyvitamin D response to vitamin D supplementation during pregnancy[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2016，101（12）：5012-5020.

[21]Mcaree T，Jacobs B，Manickavasagar T，et al.Vitamin D deficiency in pregnancy-still a public health issue[J].Maternal & Child Nutrition，2013，9（1）：23-30.

[22]Bodnar L M，Catov J M，Roberts J M，et al.Prepregnancy obesity predicts poor vitamin D status in mothers and their neonates[J].Journal of Nutrition，2007，137（11）：2437-2442.

[23]Josefson J L，Reisetter A，Scholtens D M，et al.Maternal BMI associations with maternal and cord blood vitamin D levels in a North American Subset of Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome（HAPO）Study Participants[J].Plos One，2016，11（3）：e150221.

[24]Bi W G，Nuyt A M，Weiler H，et al.Association between vitamin D supplementation during pregnancy and offspring growth，morbidity，and mortality：a systematic review and meta-analysis[J].JAMA Pediatr，2018，172（7）：635-645.

[25]Kovacs C S.Bone development and mineral homeostasis in the fetus and neonate：roles of the calciotropic and phosphotropichormones[J].Physiol Rev，2014，94（4）：1143-1218.

[26]Karras S N，Wagner C L，Castracane V D.Understanding vitamin D metabolism in pregnancy：from physiology to pathophysiology and clinical outcomes[J].Metabolism，2018（86）：112-123.

[27]E L，E M，R L，et al.Maternal and foetal health implications of vitamin D status during pregnancy[J].Annals of Nutrition & Metabolism，2018，72（3）：179-192.

[28]Wang Y，Zhu J，DeLuca H F.The vitamin D receptor in the proximal renal tubule is a key regulator of serum 1alpha，25-dihydroxyvitamin D3[J].Am J Physiol EndocrinolMetab，2015，308（3）：E201-E205.

[29]Chow E C，Quach H P，Vieth R，et al.Temporal changes in tissue 1alpha，25-dihydroxyvitamin D3，vitamin D receptor target genes，and calcium and PTH levels after 1，25（OH）2D3 treatment in mice[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2013，304（9）：E977-E989.

[30]Drincic A T，Armas L A，Van Diest E E，et al.Volumetric dilution，rather than sequestration best explains the low vitamin D status of obesity[J].Obesity（Silver Spring），2012，20（7）：1444-1448.

[31]Gangloff A，Bergeron J，Pelletier-Beaumont E，et al. Effect of adipose tissue volume loss on circulating 25-hydroxyvitamin D levels：results from a 1-year lifestyle intervention in viscerally obese men[J].Int J Obes（Lond），2015，39（11）：1638-1643.

[32]Zhu J G，Ochalek J T，Martin K，et al.CYP2R1 is a major，but not exclusive，contributor to 25-hydroxyvitamin D production in vivo[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2013，110（39）：15650-15655.

[33]Roizen J D，Long C，Casella A，et al.Obesity decreases hepatic 25-hydroxylase activity causing low serum 25-hydroxyvitamin D[J].J Bone Miner Res，2019，34（6）：1068-1073.

[34]Mata-Greenwood E，Huber H F，Li C，et al.Role of pregnancy and obesity on vitamin D status，transport，and metabolism in baboons[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2019，316（1）：E63-E72.

[35]Jung Y S，Wu D，Smith D，et al.Dysregulated 1，25-dihydroxyvitamin D levels in high-fat diet-induced obesity can be restored by changing to a lower-fat diet in mice[J].Nutr Res，2018（53）：51-60.

[36]Avila E，Diaz L，Halhali A，et al.Regulation of 25-hydroxyvitamin D3 1alpha-hydroxylase，1，25-dihydroxyvitamin D3 24-hydroxylase and vitamin D receptor gene expression by 8-bromo cyclic AMP in cultured human syncytiotrophoblast cells[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2004，89-90（1-5）：115-119.

[37]Odera K，Goto S，Takahashi R.Age-related change of endocytic receptors megalin and cubilin in the kidney in rats[J].Biogerontology，2007，8（5）：505-515.

The Association Between Obesity and Vitamin D Level of Mother and Offspring

XIE Dong-qin，PAN Yu-bo，GUI Yan-chao，ZHAO Yan-yan，BAI Meng-ru，LI Li

（School of Public Health，Anhui Medical University，Hefei 230032，China）

Abstract：The possible mechanism by which obesity affects maternal and neonatal vitamin D levels is still uncertain.The metabolism of vitamin D and placenta transport under the condition of obesity were reviewed to provide scientific reference for vitamin D nutrition and supplement during pregnancy.

Keywords：obesity;vitamin D;metabolism;placenta transport

基金項目：安徽省自然科学基金项目（项目编号：148085 MH160）;专业教学（项目编号：0306015103）。

作者简介：谢冬芹（1993— ），女，硕士研究生，研究方向：妇幼营养。

通信作者：李 李（1964— ），女，副教授，研究方向：妇幼营养。