张宇

摘要：细胞自噬（autophagy）是细胞内重要的物质分解代谢过程， 在维持细胞物质代谢、内环境稳定及基因组完整性等方面起重要作用。大量的研究表明， 人类多种肿瘤中存在自噬异常， 自噬在肿瘤发生发展的各个阶段均扮演着重要角色。本文旨在介绍近年来细胞自噬和皮肤肿瘤的研究进展。

关键词：细胞自噬 皮肤肿瘤

自噬是细胞对抗内源性和外源性应激的生存机制之一。作为一种溶酶体降解途径，它对生存、分化、发育和体内平衡具有至关重要的作用。具体而言，自噬能够保护生物体免受包括感染、癌癥、神经退行性变、衰老和心脏病等在内的各种病理的影响，发挥适应性作用。

1.自噬概述

自噬是一种重要的溶酶体降解途径，具有进化保守性特征，其通过消除蛋白质聚集物和受损的细胞器来控制细胞质的质量。自噬主要分为巨噬细胞自噬、伴侣介导自噬和微自噬。巨自噬是一种主要参与非生物蛋白降解、清除，以及亚细胞细胞器降解的现象，也是本综述的重点。它从单细胞生物到人类都高度保守。

在几乎所有细胞中，自噬发生在较低基础水平下，以执行稳态功能，例如蛋白质和细胞器转换。当细胞处于饥饿、生长因子退出或高生物能量需求状态时，自噬效能会迅速上调以产生细胞所需的营养和能量。激活自噬溶酶体降解是机体应对禁食状态时的一种具有进化保守效应的细胞反应途径，也是一个细胞自消化自身成分的过程。这种自消化不仅能在禁食期间提供维持细胞重要功能的营养物质，还能清除细胞中多余或受损的细胞器、错误折叠的蛋白质和入侵的微生物。因此，自噬溶酶体降解可能有助于抗自噬介导衰老、抵抗癌症、神经退行性疾病，感染。

2.自噬与皮肤肿瘤

紫外线辐射是导致皮肤癌的主要环境风险因素，约50%的皮肤癌与紫外线照射有关。在皮肤癌中，自噬可以致癌也可以抑制肿瘤，这主要取决于肿瘤细胞的类型，寿命，致癌环境。自噬通过促进ROS清除、DNA修复和致癌蛋白底物作为肿瘤抑制机制。另外，自噬也通过自噬介导的细胞内循环来促进肿瘤的发展，为大分子提供持续的细胞增殖。

此外，自噬转录抑制因子BRD4的活性增强驱动了另一种类型的癌症NUT中线癌，这表明自噬转录调控因子对肿瘤发生的影响可能是细胞类型特异性的。目前还不清楚TFEB调控的基因网络的特定亚群是否可以被诱导来避免那些有助于肿瘤发生的基因，而不失去对自噬-溶酶体途径的有益影响。另一种替代策略是间歇和/或有限时间激活TFEB，以避免潜在的致癌效应。

自噬在肿瘤抑制中也具有额外的细胞自主和非细胞自主功能。在细胞自动层面，与基因组不稳定性的提升，自噬降解核板（通过与LC3的交互和核纤层蛋白B）促进癌诱导基因衰老，负调节炎症信号，这是一种强烈的致癌因子。有研究认为，自噬缺陷引起的炎症信号失调可能是几种癌症危险因素的共同促癌途径，包括肥胖、衰老、酗酒、慢性感染和ATG16L1缺陷/克罗恩病。

一些报告还强调了自噬激活在癌症治疗中涉及诱导免疫原性细胞死亡的有益作用。在这种情况下，具有自噬能力的垂死肿瘤细胞主动释放ATP和高迁移率组盒1蛋白b1 （HMGB1）。它们将免疫效应因子招募到肿瘤床中，从而触发肿瘤特异性免疫反应。因此，激活自噬而不是抑制自噬可以被认为是提高癌症治疗效果的策略。

为了在治疗上利用这些发现，有必要确定触发最佳肿瘤靶向免疫反应的化疗和/或放疗方案，并确定对这种治疗策略敏感的癌症类型。基因背景也被证明对确定自噬在癌症中的作用是重要的。自噬在癌症治疗中似乎是一把双刃剑，它是否能够被成功地靶向抑制或诱导，以获得治疗效益仍有待确定。

癌症的另一个重要风险因素之一是年龄，这对自噬有不利影响。在老年人或动物中，有缺陷的自噬导致受损线粒体异常清除，导致炎症升高，ROS和蛋白质聚集体积累，导致内质网应激。这些细胞缺陷有助于不同的退行性疾病，并增强肿瘤的起始和恶性进展。Pietrocola等研究表明，短期禁食或自噬诱导的热量限制模拟物，如羟基柠檬酸和亚精胺，可以提高体内化疗的抗肿瘤疗效。这种作用是针对具有自噬能力的肿瘤，并依赖于肿瘤床上调节性T细胞的消耗。

3.结语

关于皮肤肿瘤的研究并不多，对皮肤肿瘤影响的重要因素是年龄和紫外线，自噬可在多个阶段抑制和促进肿瘤的进展和转移。这使得肿瘤治疗干预复杂化，为了达到预期的自噬调节效果并避免疾病的潜在恶化，需要评估肿瘤细胞的类型、遗传背景、肿瘤进展阶段和肿瘤微环境。

参考文献：

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2.Autophagy in the Pathogenesis of Disease.2008

3.The fraction of cancer attributable to lifestyle and environmental factors in the UK in 2010.2011

4.Interplay between ROS and autophagy in cancer cells， from tumor initiation to cancer therapy.2015

5.Bromodomain protein BRD4 is a transcriptional repressor of autophagy and lysosomal function.2017

6.Autophagy mediates degradation of nuclear lamina.2015

7.An autophagy-dependent anticancer immune response determines the efficacy of melanoma chemotherapy.2014

8.p53 status determines the role of autophagy in pancreatic tumour development. 2013

9.Caloric Restriction Mimetics Enhance Anticancer Immunosurveillance。2017

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