摘要：本文介绍一种新的芬太尼的制备方法。丙酸与N，N-羰基二咪唑在溶剂中缩合得到中间态，再将N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺溶于溶剂，冷却条件下滴加到含有中间态的反应液中，反应得到最终产品芬太尼。

关键词：芬太尼;丙酸;N，N-羰基二咪唑;N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺

【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）05-114-02

芬太尼的化学名为：N-苯基-N- [1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基]丙酰胺，其结构由下式（1）表示：

1960年，杨森制药公司的创始人保罗·杨森博士发明了一种镇痛药芬太尼（Fentanyl），其作用机制与吗啡相似，但比吗啡镇痛效果更强、副作用更小，为阿片受体激动剂。芬太尼于1972年在美国上市，在临床上适用于麻醉前、中、后的镇静与镇痛，是目前全身麻醉中常用的药物。

目前专利文献US3164600、FR1344366报道了N-（1-苄基哌啶-4-基）-N-苯基丙酰胺通过钯碳催化脱除苄基保护基，得到中间体N-苯基-N-（4-哌啶基）哌啶酰胺，随后在溶剂4-甲基-2-戊酮中，与1-氯-2-苯乙烷进行N-烷基化反应得到最终产物芬太尼式（1）。反应方程式如下：

该方法不足之处在于脱苄基反应中采用昂贵的钯碳试剂，生产成本较高。此外，如何控制原料药中的元素杂质Pd也是一个问题。

Sheng‐Hsu Zee等人在J. Chin. Chem. Soc杂志上报道了以N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺为原料，在甲苯中与丙酸酐酰化得到式（1）。反应方程式如下：

此步骤收率高达88%，这是该方法的最大优势，但由于使用了毒性较大的苯类试剂，无法满足现如今制药行业对产品的质量要求，因此该方法仍有优化空间。

2013年，US 20130281702A1报道了还是以N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺为原料，在三乙胺条件下，与丙酰氯发生酰化反应得到式（1）。……