赵秀娟 莫菁莲 孙涛 刘琳 钟业腾 裴华 夏乾峰

我国是结核病高负担国家，耐药结核病尤其是耐多药结核病负担非常严重。我国不同省份结核病患者耐药率不同，其中海南省耐药形势较为严峻。据海南省疾病预防控制中心数据，2007年海南省共报告肺结核患者12 007例，报告发病率为143.62/10万[1]，2010—2014年全省共报告活动性肺结核患者40 266例，年均发病率为91.30/10万[2]，2015年全省涂片阳性肺结核患者耐药率为20.9%，耐多药率为6.9%[3]。为了解海南省近年肺结核耐药现状及其影响因素，笔者收集分析了2015—2019年作为省级定点医院的海南医学院第二附属医院收治的住院肺结核患者的资料，以期为肺结核防控工作提供参考。

对象和方法

一、研究对象

纳入标准为2015年1月1日至2019年12月31日在海南省省级结核病定点医疗机构(海南医学院第二附属医院)分枝杆菌培养阳性、经分枝杆菌菌种鉴定为结核分枝杆菌，并且进行了结核分枝杆菌药物敏感性试验的住院肺结核患者；排除标准为门诊患者或临床信息不全者。研究期间，本院共收治4672例住院肺结核患者，其中1229例患者符合纳入和排除标准，被纳入研究进行分析。

1229例肺结核患者的耐药率为41.66%(512/1229)。初治和复治患者分别为652例和577例；耐多药肺结核和多耐药肺结核患者分别为310例和51例。

二、研究方法

1. 确诊依据：严格按照《结核病实验室检验规程》[4]进行分枝杆菌培养和分枝杆菌菌种鉴定。

2. 结核分枝杆菌药物敏感性试验：所有分枝杆菌培养阳性、经分枝杆菌菌种鉴定为结核分枝杆菌的菌株均严格遵守《结核病实验室检验规程》[4]进行结核分枝杆菌比例法药物敏感性试验。根据WHO对结核病耐药监测的指南，在培养基上异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素的药物终浓度分别为0.2 mg/L、40 mg/L、2 mg/L、4 mg/L。

3. 流行病学资料的收集和整理：包括研究对象的基本人口学特征、健康相关行为习惯、实验室检测结果、是否并发其他疾病四类资料。先从本院电子病例系统中导出研究期间本院所有分枝杆菌培养试验结果、分枝杆菌菌种鉴定结果及药物敏感性试验结果，在此基础上确定研究对象。运用Excel 2016表格逐个收集研究对象的资料，再通过Excel 2016表格整理所收集的资料。

4. 质量控制：试验操作均严格参照《结核病实验室检验规程》[4]。为了确保所收集数据的真实性与可靠性，本研究先隐去研究对象的分枝杆菌培养结果、分枝杆菌菌种鉴定结果及药物敏感性试验结果，然后采用双录入的方式收集临床资料，在数据分析阶段，先由一人分析数据，再由另一人重新分析数据，以核验结果的准确性。

三、相关概念

初治患者：未进行抗结核治疗或抗结核治疗时间<1个月的患者；复治患者：抗结核治疗时间≥1个月，以及初治失败和复发患者[5]。任一耐药结核病：至少对一种被检测药品耐药的结核病；耐多药结核病：至少同时对异烟肼和利福平耐药的结核病；多耐药结核病：至少对两种被检测药品耐药(不包括同时对异烟肼和利福平耐药)的结核病[5]。

四、统计学处理

应用SPSS 26.0软件进行数据的统计分析。计数资料采用“频数”和“百分率(%)”进行描述，偏态分布的计量资料采用“中位数(四分位数)”进行描述，分类变量组间差异的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，不同年份肺结核患者耐药率变化采用趋势χ2检验。

在分析肺结核患者耐多药影响因素时，为均衡组间混杂偏倚，采用以耐多药肺结核患者为观察组，不耐药肺结核患者为对照组的配对病例对照研究方法，建立logistic回归模型，分析患者耐多药的影响因素，将样本量设定为自变量(研究因素)的25倍，为了防止样本的流失再增加24%，本研究共纳入18个研究因素，因此共需558例研究对象；运用R语言建立1∶1倾向性评分匹配模型，卡钳值设定为0.001，匹配变量为性别和年龄，只有性别相同且年龄同岁者尚有机会匹配为一对，配对成功279对，因此进行肺结核患者耐多药影响因素分析时共纳入558例肺结核患者。在分析肺结核患者耐多药影响因素时，先采用χ2检验进行单因素分析，再将差异有统计学意义的变量纳入多因素条件logistic回归模型，双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基本情况

1229例肺结核患者中，男性占82.42%(1013/1229)，女性占17.58%(216/1229)，男女性别比为4.69∶1；年龄分布在1～95岁，中位年龄为50(35，61)岁；初治和复治患者占比分别为53.05%(652/1229)和46.95%(577/1229)。见表1。

表1 不同特征在1229例肺结核患者中的分布情况

续表1

二、一线抗结核药品耐药情况

1.任一药品耐药情况：5年间，共512例患者至少对一种被检测药品耐药，耐药率为41.66%，其中初治患者和复治患者耐药率分别为21.01%和64.99%，差异有统计学意义(χ2=243.600，P<0.001)；患者感染的结核分枝杆菌对利福平、异烟肼、链霉素和乙胺丁醇耐药率分别为32.06%、31.49%、21.24%和9.93%。不同治疗分类患者感染的结核分枝杆菌对上述4种药品耐药率差异均有统计学意义(P值均<0.05)。见表2。

2.耐多药情况：5年间，共发现310例耐多药肺结核患者。患者感染的结核分枝杆菌对“异烟肼+利福平”“异烟肼+利福平+链霉素”“异烟肼+利福平+乙胺丁醇”和“异烟肼+利福平+链霉素+乙胺丁醇”耐药率分别为7.89%、8.22%、3.25%和5.86%。不同治疗分类患者感染的结核分枝杆菌对上述4类药品组合耐多药率差异均有统计学意义(P值均<0.05)。见表2。

3.多耐药情况：5年间，研究对象感染的结核分枝杆菌对“异烟肼+链霉素” “利福平+乙胺丁醇”和“利福平+链霉素+乙胺丁醇”耐药率分别为2.20%、0.24%和0.16%，不同治疗史患者感染的结核分枝杆菌对上述3类药品组合耐药率差异均无统计学意义(P值均>0.05)。研究对象感染的结核分枝杆菌对“利福平+链霉素”和“异烟肼+链霉素+乙胺丁醇”的耐药率分别为1.22%和0.33%，不同治疗分类患者感染的结核分枝杆菌对上述2类药品组合耐药率差异均有统计学意义(P值均<0.05)。见表2。

表2 4种抗结核药品及其组合在1229例肺结核患者中的耐药分布情况

三、2015—2019年肺结核患者耐药情况比较

表3 2015—2019年不同类别肺结核患者的耐药情况

四、耐多药影响因素分析

对肺结核患者耐多药影响因素进行分析，观察组和对照组男性均为244例，女性均为35例；观察组和对照组中位年龄均为49(37，58)岁。单因素分析发现，不同治疗分类、饮酒史、并发高血压、并发药物性肝损伤、并发高尿酸血症、并发肺癌和肺部空洞情况在两组间差异均有统计学意义(P值均<0.05)。见表4。

表4 肺结核患者耐多药影响因素的单因素分析 [例，耐药率(%)]

续表4

将上述变量赋值后纳入多因素条件logistic回归模型(表5)。经多因素条件logistic回归分析发现，治疗史、并发高尿酸血症和肺部空洞均为肺结核患者发生耐多药的独立影响因素。其中，复治患者耐多药发生风险为初治患者的12.305(6.778～22.337)倍，并发高尿酸血症者耐多药发生风险为非高尿酸血症者的2.720(1.064～6.951)倍，肺部有空洞者耐多药发生风险为无空洞者的2.017(1.143～3.560)倍。见表6。

表5 logistic回归模型中变量赋值情况

表6 肺结核患者发生耐多药影响因素的多因素条件logistic回归分析

讨 论

抗生素的广泛使用，以及患者对治疗方案不依从等原因，导致结核病耐药现象越来越严重[6]，深入了解耐药结核病流行特征是当前我国结核病防控工作的重要内容[7]。2019年我国结核病患者男女性别比为2.2∶1[8]，然而本研究显示男女性别比为4.69∶1。此外，本研究显示，患者的年龄分布、初复治比例也与一般人群存在一定差异，这主要是由于本院是海南省省级定点医疗机构，在本机构住院的肺结核患者病情多较为严重，部分患者存在其他合并疾病，不能代表整个海南省肺结核患者的特征。

本研究显示，2015—2019年海南省省级定点医疗机构中肺结核患者体内分离的结核分枝杆菌对一线抗结核药品耐药率、耐多药率分别为41.66%和25.22%，高于湖南省2014—2018年耐药监测点获得的耐药数据(肺结核患者体内分离的结核分枝杆菌耐药率和耐多药率分别为17.2%和5.1%)[9]。对4种一线抗结核药品耐药顺位由高到低依次为利福平(32.06%)、异烟肼(31.49%)、链霉素(21.24%)和乙胺丁醇(9.93%)。这一结果与2014年乌鲁木齐市肺结核患者耐药顺位[链霉素(13.43%)、异烟肼(11.44%)、利福平(8.45%)和乙胺丁醇(3.98%)][10]，以及2016—2018年绍兴市肺结核患者耐药顺位[异烟肼(12.33%)、链霉素(8.95%)、利福平(5.44%)和乙胺丁醇(2.39%)][11]存在差异，出现这一现象的原因除了与我国肺结核发病存在地区差异性有关外[12]，最主要的因素是本研究选取的是省级结核病定点医院的患者，不能代表全省的情况。

本研究还显示，治疗分类为复治、合并高尿酸血症和肺部有空洞均为肺结核患者发生耐多药的独立危险因素，复治患者发生耐多药的可能性更高，相关文献也进行了类似的报道[13-14]，复治患者发生耐多药主要与治疗依从性差、用药不规律、管理不规范、治疗不彻底有关[15]。必须采取适当的策略来提高治疗的有效性，降低治疗失败率；并发高尿酸血症者耐多药率更高，李娜等[16]报道服用抗结核药品后高尿酸血症是最常见的药物不良反应，此外严重的高尿酸血症可能导致肾功能衰竭，因此并发高尿酸血症者可能因为严重的不良反应而出现自行停药的现象，这可能是并发高尿酸血症者耐多药率更高的原因；肺部有空洞者耐多药率更高，Shin等[17]进行过类似的报道，肺部含有空洞的患者可能会出现空洞壁增厚，致使抗结核药品难以在空洞内达到有效的血药浓度，进而导致药物无法有效杀灭空洞内的结核分枝杆菌而出现耐多药现象。

综上所述，海南省需要加强耐药结核病的防治工作，特别是对复治、并发高尿酸血症、肺部有空洞的患者，应进行重点筛查、治疗和管理，从而降低结核病耐药负担。