田士峰，刘爱连*，郭妍，赵莹，陈安良，李昕

1.大连医科大学附属第一医院放射科，辽宁 大连 116011；2.通用电气医疗，上海 200000；*通信作者 刘爱连cjr.liuailian@vip.163.com

宫颈癌的发病率和死亡率居女性恶性肿瘤第四位[1]。病理类型是与宫颈癌预后密切相关的一个重要因素，与宫颈鳞状细胞癌（cervix squamous cell carcinoma ，CSCC）相比，宫颈腺癌（cervix adenocarcinoma，CA）发生宫颈间质和淋巴血管间隙浸润的概率提高，淋巴结和远处转移的发生率高，其五年生存率较CSCC降低约10%～20%[2]，且对放射治疗的敏感性不及CSCC[3]，治疗上需考虑个体化。因此，治疗前鉴别宫颈癌的病理类型具有重要意义。MRI具有良好的软组织分辨率和多平面成像特点，能够较好地对宫颈癌进行定性、鉴别、分期评估及疗效评价[4]。影像组学方法通过高通量的定量特征提取，实现了肿瘤异质性的无创分析[5]，提升了影像学检查在辅助临床决策时对肿瘤筛查、诊断、预后预测的准确性[6]。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是一种基于水分子非高斯分布模型的MRI功能成像技术，其优势在于反映组织内微环境的变化情况更为精准[7]，经后处理可获得多种参数图，以平均扩散峰度（mean kurtosis，MK）图为特征性参数图像。本研究拟探讨基于DKI序列MK图的影像组学方法鉴别CSCC与CA的价值，为宫颈癌患者个体化精准治疗方案的制定提供影像学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年1月—2019年12月于大连医科大学附属第一医院接受MRI检查的原发性宫颈癌患者，纳入标准：①经手术病理证实为CSCC或CA（排除腺鳞癌等少见类型）；②无MRI扫描禁忌证，术前2周内完成MRI扫描，扫描序列包括DKI；③患者检查前未接受放化疗及其他处置（如活检等）。排除标准：①MRI图像质量不佳，存在影响病变观察和数据测量的伪影；②病灶显示不清，直径＜1.0 cm，或所在层面少于3个。纳入219例宫颈癌患者，其中CA 21例，年龄37～78岁，平均（58.3±10.3）岁；CSCC 198例，随机抽取42例，与CA组按照2∶1进行匹配[8]，年龄26～72岁，平均（52.3±11.1）岁。最终纳入63例，按照7∶3随机分为训练组43例和测试组20例。入组病例的临床表现主要包括接触性出血、不规则阴道流血、下腹部不适等。本研究经本院伦理委员会审核批准（批准号：PJ-KS-KY-2019-49），所有患者均签署知情同意书。

1.2 MRI检查 采用GE Signa HDxt 1.5T超导型MR扫描仪，体部8通道相控阵线圈。患者检查前禁食，并饮水适度充盈膀胱，放置节育环者于检查前1天取环。患者取仰卧位，扫描序列均为轴位，主要扫描参数见表1。DKI序列在15个正交方向施加扩散梯度，b值取0、1000 s/mm2和2000 s/mm2。

表1 宫颈癌患者MRI扫描序列及扫描参数设定

1.3 图像分割、特征提取与模型构建 扫描完成后将DKI序列原始图像传输至GE ADW 4.6工作站，经Function软件处理后获得MK图，然后将所有患者MK图像以DICOM格式储存。将所有图像导入ITK-SNAP软件（http://www.itksnap.org），由1名具有6年盆腔MRI诊断经验的主治医师，以常规MRI图像为参考，在MK图像上沿肿瘤边缘逐层勾画感兴趣区（ROI），不要避开出血、坏死、囊变区，后经融合获得肿瘤全域感兴趣容积（volume of interest，VOI）（图1、2），同时由另1名具有10年诊断经验的主治医师协助进行VOI勾画的复核。

图1 女，56岁，宫颈黏液腺癌。T2WI示癌灶呈等低信号（箭，A）；经后处理生成对应层面DKI序列MK伪彩图（B）；红色区域为肿瘤实质覆盖区（C）

利用人工智能A.K.软件进行影像组学特征提取，包括一阶统计（first order statistics）、形状（shape）、灰度共生矩阵（gray level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度相关矩阵（gray level dependence matrix，GLDM）、灰度游程矩阵（gray level run length matrix，GLRLM）、灰度区域大小矩阵（gray level sizezone matrix，GLSZM）、邻域灰度差分矩阵（neighbourhood gray-tone difference matrix，NGTDM）等7类组学特征。

1.4 统计学方法 采用R Studio 3.3.2 软件（http://www.Rproject.org）进行特征筛选。首先使用Spearman相关分析对提取得到的全部特征进行第一次降维，选择与病理结果相关性＞0.1的特征，同时剔除特征之间相关性＞0.9的特征；然后使用梯度提升决策树（gradient boosting decision tree，GBDT）进行第二次降维，基于最小损失函数的原则选择最优特征。将筛选得到的相关度最高的组学特征构建多元Logistic回归模型，并将验证组数据代入该模型中进行验证。绘制受试者工作特征（ROC）曲线，评价模型在训练组和验证组中对CSCC和CA的诊断效能，并计算曲线下面积（AUC）、准确度、敏感度、特异度。

图2 女，55岁，宫颈中分化鳞状细胞癌。T2WI示癌灶呈等低信号（箭，A）；经后处理生成对应层面DKI序列MK伪彩图（B）；红色区域为肿瘤实质覆盖区（C）

2 结果

2.1 特征筛选与模型建立结果 在MK图像上勾画的VOI区域中，提取组学特征共386个，经过Spearman分析选择得到与病理结果相关性＞0.1的特征剩余306个，经过剔除特征之间具有高度自相关性（|r|＞0.9）的特征后，剩余特征79个，最后经过GBDT降维得到符合最小损失函数原则的7个组学特征（表2）。基于上述筛选得到的7个特征，构建多元Logistic回归模型，并得到影像组学评分，计算见公式（1）。

表2 最终筛选的7个特征参数及权重值、误差、P值

2.2 模型的效能评估 构建的Logistic回归模型在训练组、验证组中鉴别不同病理类型宫颈癌的AUC分别为0.867（95%CI0.773～0.947）、0.846（95%CI0.680～0.976），准确度分别为74.4%、80.0%，敏感度分别为85.7%、85.7%，特异度分别为69.0%、76.9%。模型在训练组和验证组的ROC曲线见图3。

图3 模型在测试组（A）和验证组（B）的ROC曲线

3 讨论

3.1 MK图定量鉴别宫颈癌病理亚型的价值与局限性 MK图是水分子在空间内各方向上扩散峰度平均值的定量体现，可以真实地反映组织微观结构的复杂程度[9]。既往有多项利用MK值鉴别宫颈癌病理亚型的常规定量研究，孟楠等[10]测定了宫颈癌肿瘤实质的MK值，发现CSCC的MK值大于CA，AUC为0.810，该研究的局限性是放置ROI时人为避开了坏死、囊变区域，未能全面包含肿瘤组织的异质性信息。Wang等[11]的研究勾画了肿瘤组织的VOI，结果表明CSCC与CA的MK值无差异，提示不同病理类型宫颈癌的常规VOI定量分析有中和肿瘤异质性信息的可能性。

3.2 影像组学在宫颈癌中的应用现状 影像组学是一个快速发展的研究领域，其实质是对各类影像学图像进行高维度影像特征数据的转化，并可与组织学、基因组学、蛋白组学等相结合，将更深层次的微观层面信息定量体现在宏观层面的影像特征上，对肿瘤组织异质性进行更为全面的描述，揭示图像数据与生化、病理等多种临床信息之间的潜在关联等[12-13]。目前影像组学方法在宫颈癌方面的应用主要基于MRI相关图像，包括T1WI、T2WI、表观扩散系数（ADC）、动态增强（dynamic contrast enhancement，DCE）等，研究内容主要涉及病理特征（如病理分型、分级、脉管侵犯、淋巴结转移等）的评估以及疗效和预后预测等[14-16]。既往的组学相关研究发现：T2WI、ADC等MR图像中，平均值、偏度、熵等多个一阶纹理参数在CSCC和CA之间存在差异[17-18]；谢元亮等[19]分析了DCE的最大强化值、最大强化率两种灰度图像上共计64个纹理参数（包括一阶和二阶）在CSCC和CA之间的差异，结果提示14个纹理特征参数在两种病理类型的宫颈癌之间存在差异，但AUC均小于0.800，多参数联合预测时AUC达到0.830。上述研究未涉及高阶影像组学特征的提取。

3.3 基于MK图的影像组学方法鉴别宫颈癌病理类型的价值 本研究进行了不同病理类型宫颈癌的全域多类影像组学特征提取，提取了7类共计386个组学特征，深度挖掘MK图所包含的组学信息。通过Spearman相关性分析和GBDT等方法进行降维，合理降低冗余特征可能对模型造成的过拟合效应，最终筛选出7个具有较大鉴别价值的组学预测特征，并建立预测模型。CA的细胞结构较为松散，所含腺体及分泌物量较多，微血管的密度较高、生成能力较强[20]；与CA相比，CSCC的细胞密度更大，细胞排列更为紧密，细胞间距及细胞外间隙更小，因此理论上两者水分子扩散的速度、方向、受限程度均不相同。这种微环境层面的差异，会体现在MK图像的均匀度、粗糙度、平滑度等方面，不能依靠肉眼察觉，需要使用组学方法进行提取、量化。本研究最终用于建模的7个特征参数，包含一阶统计、GLRLM、GLSZM、NGTDM共4类，上述参数全面、有效地反映了CSCC与CA之间的MK 图在灰度分布均匀程度（如Skewness、24Percentile），图像纹理的基元走向、深浅粗细度、非均匀与复杂程度（如RunVariance、ZoneEntropy），以及图像体素灰度之间的空间排列关系（如Busyness）等多元化差异信息[21-22]。结果表明，该模型在训练组与对照组中均有较高的诊断效能。

本研究存在一定的局限性：首先，纳入样本量相对偏小，且为单中心研究，需要今后扩大样本量并进行多中心外部验证，提高模型的鲁棒性；其次，由于病例数有限，未对腺癌病理分型做进一步细化（如黏液腺癌、子宫内膜样腺癌等）；再次，VOI的获得依赖人工勾画，对于各层面肿瘤边缘的界定可能受到观察者主观经验的影响。

总之，基于DKI序列MK图的影像组学模型可有效鉴别不同病理类型的宫颈癌，有助于临床个体化治疗方案的制定。