马姝蕊，秦靖雯，宋梦清，胡丹慧，万国运，姬盛路，张其清，陈红丽

0 引 言

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)不仅有促血管生成作用，而且是表达VEGF受体(vascular endothelial growth factorreceptor, VEGFR)的癌细胞的生存和自分泌生长因子，随着VEGF在肿瘤中作用的研究进展，引发了人们对其用于抗肿瘤治疗的关注，针对血管内皮生长因子通路的抗血管生成疗法用于临床治疗癌症已经超过十年，除了多种VEGF抑制剂外，沉默VEGF的表达是一种潜在疗法。与小分子抑制剂不同的是，小干扰RNA (small interfering RNA, siRNA)分子作用持久、具有高度特异性的靶基因沉默能力，VEGF siRNA可以通过抑制VEGF的表达，从而抗肿瘤血管增生，比传统的治疗具有优势，这已经成为抑制肿瘤生长的有力工具[1-4]。近些年来，采用DNA、siRNA等核酸疗法来下调突变基因，正在成为一种新型方法来抑制肿瘤细胞的生长和侵袭，然而，游离siRNA是一种阴离子亲水性双链小RNA，不易被细胞吸收，siRNA的亲水性和负电荷的性质也使其不能轻易穿过带负电荷的生物膜，在血清中的半衰期短，易被核酸酶降解，诸多因素使其在临床应用方面仍然存在着很大的挑战。因此，需要设计一个输送系统改善上述不足，目前，有许多纳米材料被用于构建siRNA治疗的输送载体，包括聚合物、脂质金、二氧化硅和氧化铁基纳米粒子，可以有效改善游离siRNA在应用中存在的问题。因此，有效的VEGF siRNA联合化疗等治疗方式以及与纳米递送系统的最佳组合为siRNA的临床治疗提供了思路，成为肿瘤治疗新的发展方向[5-9]。

课题组前期制备了双层纳米粒(DL NPs)作为治疗乳腺癌的药物输送体系，mPEG-g-CS作为DL NPs的外壳，内层为聚乳酸聚羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒，内外层可分别负载不同药物[10-11]。……