张爱杰，杨帆龙，赵 鹿，李 偲，董世奇，刘鉴峰，樊慧蓉

(1. 中国医学科学院放射医学研究所、2. 创新药物放射性药代研究重点实验室，天津 300192；3. 天津中医药大学，天津 301617)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B virus，CHB)是一种由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。目前还没有治疗CHB的特效药，临床上多是联合使用核苷类药物(nucleoside analogues，NAs)、干扰素和保肝降酶药物，力求最大限度地长期抑制HBV复制[1-4]。虽然NAs药物临床应用广泛，但耐药性的发生率也较高[5]。耐药性已成为CHB治疗的挑战，急需开发新的具有抗耐药HBV的药物。

替芬泰(Y101)是一种抗HBV候选新药，根据苗药马蹄金(dichondrarepensForst.)的活性成分马蹄金素设计的苯丙酸二肽衍生物[6]。替芬泰能抑制共价闭合环状DNA的转换，从而抑制HBV复制，阻断病毒的持续存在，停药后无明显反跳，且对NAs耐药株具有较强的抑制效果[6-8]。在剂量递增临床试验中，替芬泰在一定剂量范围内安全性和耐受性良好[9]。

本研究组前期报道替芬泰在大鼠体内代谢广泛[10]，M8是替芬泰的酰胺水解产物，为替芬泰的主要代谢物，M9为M8的氮氧化代谢物；另外，通过Caco-2和MDCK-MDR1细胞模型的转运研究，证明替芬泰是转运体P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的底物[11]。然而替芬泰与其他P-gp底物或抑制剂药物合用是否改变其体内药动学特征尚未见报道。因此，本研究目的是：(1)建立测定大鼠血浆中替芬泰、M8和M9浓度的LC-MS/MS方法，并进行方法学验证；(2)研究临床常用药物维拉帕米(P-gp抑制剂)对替芬泰在大鼠体内药动学的作用，为替芬泰进一步研究提供基础数据，同时为临床合理用药提供参考。……