冯 辰，胡清源，田 铷，苏慧玲，安 输，徐天瑞

(昆明理工大学生命科学与技术学院，云南省高校靶点药物筛选与利用重点实验室，云南 昆明 650500)

恶性肿瘤是对人类危害最大、最为重要的致死性疾病，其发病率和死亡率均位于各类疾病前列[1]。针对恶性肿瘤的药物治疗策略也较多，如有各种特异性靶向关键受体和关键激酶等的抑制剂，它们可抑制诱发肿瘤发生发展关键信号通路的活化。其中Ras-MAPK (mitogen-activated protein kinase，MAPK) 信号通路和PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)-Akt信号通路在肿瘤发生发展中的作用被研究的最为透彻，针对这两条信号通路的抗肿瘤靶向药物在临床上也被应用的最多[2]。

自上个世纪60年代Ras原癌基因被发现以来，众多的研究表明，Ras蛋白与肿瘤的发生发展密切相关，大约有1/3的人类肿瘤是因Ras基因突变而导致的[3]。但因Ras蛋白结构的独特性，致使其缺乏药物分子结合口袋，并使之难以成为小分子化合物作用的靶点，所以学界普遍认为Ras蛋白是“无药可靶向的” (undruggable)[4]。所以，对Ras蛋白功能具有重要调控作用的FTase逐渐成为抗肿瘤药物研发的焦点[5]。

FTase是一种膜结合蛋白，研究表明，其在肿瘤细胞的增殖、侵袭和代谢等过程中发挥着重要作用。FTase最主要的功能是其可通过催化作用，将一个含有15个碳原子的法尼基脂共价连接到靶蛋白羧基端四肽基序中的半胱氨酸巯基上，实现对靶蛋白的法尼基化和功能调控[6]。其中Ras是FTase最为重要的底物蛋白之一，只有当Ras蛋白被法尼基化后，其才能通过法尼基脂结合于细胞膜而被激活[7-8]。……