苏文理 张丽梅 纪家镛 刘尧斌 叶剑鹏 唐 瑾 苏灿斌

失眠是临床常见的疾病，有研究报道，失眠的发病率达30%[1]，我国睡眠障碍患病率达38.2%[2]。严重危害着人类的健康，影响生活质量和工作效率。中医药治疗失眠已有悠久的历史，取得了一定的临床疗效，但其作用机制仍不明确，近年来笔者采用六味地黄丸合交泰丸治疗心肾不交失眠，通过观察治疗前后脑涨落图变化，探讨其临床机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年6月—2020年6月在三明市中西医结合医院神经内科门诊就诊及住院的患者。采用随机数字表法将入组患者分为试验组和对照组，每组30例。对照组中男性13例，女性17例；年龄 44～65 岁，平均(51.2±6.1)岁；病程 1～6 年，平均(2.7±0.4)年。治疗组中男性14例，女性16例；年龄 42～64 岁，平均(51.5±6.4)岁；病程1.2～6 年，平均(2.5±0.3)年。 2组年龄、性别及病程等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参照《中国精神障碍分类与诊断标准》标准[3]。中医辨证标准：参照失眠症中医诊疗指南[4]。中医辨证标准：参照《中医内科学》[5]和《中医证候学》[6]制定。

1.3 纳入标准必须符合以上诊断标准；年龄必须在18岁以上，65岁以下；治疗前2周没有使用过改善睡眠药物，含西药、中成药、中药及其他精神病药物，经国际通用SPIEGEL量表检测得分≥12分；入组前经过充分沟通，知情同意并签字。

1.4 排除标准妊娠及哺乳期妇女；有严重脏器功能衰竭，如心、肝、肾功能衰竭；严重精神疾病导致的失眠；严重失眠症用其他安眠药反复治疗无效。

1.5 退出和终止试验标准①治疗过程中出现不能耐受的药物不良事件；②纳入后不接受治疗者，以及开始接受治疗，后来不愿继续接受治疗者；③资料不全，影响治疗有效性及安全性判断者；④其他不可预测原因自行退出者。

1.6 治疗方法对照组：给予口服阿普唑仑，每晚0.4 mg 按需服用。试验组：在每晚口服阿普唑仑基础上，加服六味地黄汤合交泰丸加减(处方：熟地黄20 g，山药15 g，山萸肉15 g，泽泻12 g，茯苓12 g，牡丹皮12 g，酸枣仁20 g，知母12 g，黄连6 g，肉桂(后下)4 g，为便于研究，方药不做加减)，每日 1 剂，煎服法：头煎加水500 ml，煎取汁300 ml，次煎加水400 ml，煎取汁200 ml，两煎混合，分早晚饭后 1 h 服用。服药期间要求注意睡眠、卫生，禁食生冷、辛辣、油腻之物。2组疗程均为2周，疗程结束后随访1个月。

1.7 观察指标①GABA及5-HT：通过脑涨落图(深圳康立高科技有限公司)检测GABA、5-HT递质功率。按国际标准导联系统方法安置电极，采集持续10 min的脑电信号，完毕后脑涨落图仪自动数据分析和处理。2组患者于治疗前、治疗结束时各进行一次脑涨落图仪检测。测出脑内的GABA、5-HT的水平。②不良反应：治疗前、治疗后第1周、第2周及结束后1个月观察2组患者的不良反应情况。③治疗前、治疗后用失眠症中医症状证候量表检测。

1.8 疗效评价标准治疗前、治疗后用改进型Spiegel量表检测，以Spiegel量表减分率计算。痊愈：Spiegel量表减分率≥75%，睡眠时间恢复正常或夜间睡眠总时间6 h以上，睡眠较深沉，醒后无不适感；显效：Spiegel量表减分率≥50%，总睡眠时间增加3 h以上但不足6 h；有效：Spiegel量表减分率≥25%，总睡眠时间增加不足3 h；无效：睡眠时间无明显改善。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较试验组总有效率(86.7%)高于对照组(80.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 (例，%)

2.2 2组患者治疗前后Spiegel量表评分比较治疗后，试验组Spiegel评分显著低于对照组(P<0.05)，差异有统计学意义。见表2。

表2 2组患者治疗前后Spiegel量表评分比较 (例，

2.3 2组患者治疗前后失眠症中医症状证候积分比较治疗后，2组的积分均下降，但试验组低于对照组(P<0.05)，差异具有统计学意义。见表3。

表3 2组患者治疗前后失眠症中医症状证候积分比较 (例，

2.4 2组患者脑内神经递质水平比较治疗后，试验组脑内神经递质水平改善程度优于对照组(P<0.05)，差异有统计学意义。见表4。

表4 2组患者脑内神经递质水平比较 (例，

2.5 2组患者不良反应比较2组患者治疗期间常规检查(包括血常规、生化全套、心电图检查)无明显异常改变。 试验组无不良事件，无不良反应。对照组有1例(3.33%)不良反应，为疲乏感，轻度能耐受，未退出试验。

3 讨论

人体的睡眠和觉醒多由神经系统主动活动引起，与脑内神经元的多种神经递质调节紧密相关，人体的生理状态是神经递质活动的综合反映[8]，失眠的发生与递质活动的异常有关[9]。通过脑涨落图检测到的神经递质相对功率大小，能够反映调节脑功能的各种脑神经递质的活动水平。GABA、5-HT同属神经递质，与睡眠密切相关。GABA是脑内最重要的抑制性神经递质，对神经元具有抑制功能。5-HT能够促进下丘脑具有催眠效应的肽类物质进一步累积，是睡眠发生的重要化学物质，研究表明，脑内的5-HT减少可引起失眠，提高则能够改善失眠[10]。如果能够干预改变GABA、5-HT神经递质活性，也就能够改善睡眠状况，目前很多西药都是通过改变GABA和/或5-HT递质功率，从而改善睡眠，如米氮平等，如能在中医药中寻找一类药物调节GABA和/或5-HT递质功率平衡，则对睡眠的治疗能够起到很好的调节作用。

失眠在古代医籍中称为“不寐”“不得眠”等，导致失眠的因素很多，主要有先天禀赋、情志失调、饮食因素、心理状态等，其中情志因素是最常见的因素，基本病机是气机不畅，阴阳失调[11]。国医大师路志正[12]认为五脏功能不协调导致五神紊乱，最终引起失眠。耿洪娇[13]采用横断面调查与回顾性分析研究得出心肾不交是主要证型，出现频率达 49.3%。对于心肾不交的失眠患者，治疗上应交通心肾。本研究采用六味地黄汤合交泰丸加减，其主要功效是滋补肾阴，清心除烦，主要针对肾阴不足，心火偏亢之心肾不交的失眠患者。该方六味地黄汤滋补肾阴，顾其根本。交泰丸由黄连、肉桂组成，黄连归心经。味苦，性寒，寒能清热，苦能燥湿，用于泻心火，治心火偏盛的心烦不眠。肉桂归心、肾经，味辛、甘，大热，能补火助阳，是治命门火衰的要药。全方合用能够滋补肝肾、共济水火、宁心安神，从而缓解心肾不交之失眠症，改善睡眠，笔者在临床中已经验证了该方的疗效，但其机制尚不明确。

从研究结果中可以看出，阿普唑仑能够升高睡眠患者GABA递质功率，但对5-HT无明显影响，联合中药六味地黄汤和交泰丸后，GABA升高更明显，且5-HT也得到升高，这提示中药可能提高失眠患者GABA和5-HT水平，其作用机制可能与调节脑内神经递质功率有关。本研究探讨了六味地黄汤合交泰丸对心肾不交失眠患者的临床疗效，并采用脑涨落图仪观察脑内神经递质的变化，初步揭示了中药治疗失眠的生物化学机制。但研究中还存在一些问题，其对脑内神经递质的影响还需要更深入的研究给予证实。