赵永恒，牛悦，张童，赵海青，李保敏

山东大学齐鲁医院儿童医疗中心神经科，济南 250012

小儿巨脑畸形综合征（Sotos综合征）是一种常染色体显性遗传的过度生长性疾病。Sotos综合征是一种罕见病，据统计发病率约为1/14 000［1］。超过95%Sotos综合征患者的病因为自发致病基因突变。由特殊面部特征（前额宽而突出、双侧额颞部头发稀疏、颧部潮红、下巴狭长）、学习障碍（早期发育迟缓，由轻及重的智力障碍）、过度生长（身高和/或头围超出平均值≥2SD）构成Sotos综合征主要的临床表现。目前临床关于Sotos综合征的诊断及治疗方法相关报道较少。我们收治了1例临床症状符合Sotos综合征的患儿，检测患儿及其父母基因情况，以明确诊断。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 患儿，男，2岁4个月，2017年5月出生，因“间断抽搐4月余，发热1天”于2019年9月16日就诊于我院，患儿入院4个月前无明显诱因出现抽搐，主要表现为意识清晰、双眼右斜、头向右偏、躯体向右旋转、口周发青、流涎，持续约10 min自行缓解，无发热、二便失禁症状。入院3个月前、2个月前均再次出现无明显诱因的抽搐，临床表现同前。入院1个月前出现发热，体温最高38℃，发热时再次出现抽搐，临床表现同前。次日患者出现无发热抽搐，表现为呼之不应、双眼左斜、口周发青、流涎、眨眼、嘴唇抖动、四肢屈曲，持续20 min左右后自行缓解，半个月前患儿再次出现发热，体温39.7℃，再次出现抽搐，主要症状同上，予安定、苯巴比妥治疗后约1小时症状缓解，之后再次出现发热抽搐。患儿系G1P1，足月剖宫产娩出，无生后缺氧、窒息史，出生时脐带绕颈2周，出生头围29 cm，出生4个月会抬头，1岁会爬，叫爸爸、妈妈，1岁半可独走。入院时查体：身高100 cm，方颅，头围54.5 cm，前额宽而突出，额部及双颞部毛发生长少，眼裂宽，狭长脸，长下巴，胸廓对称，肋缘外翻，双足扁平足，四肢肌力、肌张力正常，生理反射正常存在，双侧巴氏征均阴性。入院后颅脑MRI示患儿双侧侧脑室体后部周围脑白质对称性T2高信号改变，胼胝体发育细小，0～6岁发育筛查测试软件（DST）评估结果为运动、社会适应、智力均大幅度发育落后。脑电图可见异常儿童脑电图，背景节律慢化，醒睡期左侧前头部尖形慢波发放，睡眠期左侧中央、顶区不典型棘慢波发放。血常规、尿常规、大便常规、血氨、CRP、肾功等未见异常，肝功能谷丙转氨酶93 U/L，谷草转氨酶91 U/L。

1.2 患儿及其父母全基因组检测方法 经患儿监护人知情同意，并签署知情同意书后，抽取患儿及其父母外周血各约2 mL（EDTA抗凝），用QIAamp全血DNA提取试剂盒（德国Qiagen公司）按其指南提取基因组DNA。利用Illumina Nextseq 500第二代测序仪对患儿及其父母进行全基因组外显子测序，采用双端测序，读长为150 bp（北京迈基诺公司）。目标区域测序后，去除测序数据中的接头和低质量数据。运用BWA软件比对到参考基因组上（hg19版本），对测序深度、均一性、探针特异性等数据进行统计分析。用GATK软件对这个样本的比对数据进行多态性位点的检测，对单核苷酸多态性（single nucleotidepolymorphisms，SNPs）和插入缺失突变（In-Dels）等数据进行统计和分析，查找SNPs及InDels在千人基因组、ESP6500si、ExAC_ALL、ExAC_EAS及迈基诺内部1000正常汉族人群数据库频率，利用SIFT、PolyPhen2、MutationTaster、GERP++等数据库对SNPs及InDels的致病性进行预测分析，筛选千人基因组、ESP6500si、ExAC_ALL、ExAC_EAS及迈基诺内部1000正常汉族人群数据库中频率＜0.05且预测结果均为致病性的位点作为疾病相关位点。

2 结果

患儿5号染色体长臂5q35.2-35.3位置（染色体位置：chr5：175665361-177462201）存在约1.797 Mb基因缺失，该缺失区域内基因包含核受体结合SET域蛋白1（NSD1）、ARL10、B4GALT7、CDHR2、CLTB、DBN1、DDX41、DOK3、EIF4E1B、F12、FAF2、FAM153A、FAM153C、FAM193B、FGFR4、GPRIN1、GRK6、HIGD2A、HK3、KIAA1191、LMAN2、MXD3、NOP16、PDLIM7、PFN3、PRELID1、PROP1、PRR7、RAB24、RGS14、RNF44、SIMC1、SLC34A1、SNCB、TMED9、TSPAN17、UIMC1、UNC5A、ZNF346基因。患儿父亲（19CA13819）、母亲（19CA13820）该区域基因均无明显缺失。患儿5号染色体chr5：175665361-177462201基因缺失情况见图1，其父亲、母亲5号染色体chr5：175665361-177462201基因情况见图2、3。

图1 患儿5号染色体chr5：175665361-177462201基因检测结果

图2 患儿父亲5号染色体chr5：175665361-177462201基因检测结果

根据患儿临床表现及5号染色体NSD1基因缺失情况，患儿最终确诊Sotos综合征，且患儿5号染色体部分缺失为自发突变的致病性变异。

图3 患儿母亲5号染色体chr5：175665361-177462201基因检测结果

3 讨论

Sotos综合征又称为脑性巨人症或脑性巨体综合征，在1964年由SOTOS等［2］首先报道，是常染色体显性遗传的先天性生长过度症，该病呈散发性，少数为家族性遗传，发病率极低。COLE等［3］在1994提出了该病最早的诊断标准：①特殊面容：前额突出、眼裂下斜、眼距过宽、下颌尖长、高腭弓、双颞部毛发退化等；②过度生长：头围和身高明显增加，并大于正常同龄儿的97百分位；③X线检查结果示骨龄超前；④发育迟缓：语言及学习方面较为困难，记忆能力和思维能力下降，并且出现肌张力过低有关的运动障碍，可伴有不同水平的智力低下等；还包括行为障碍、早期喂养困难、骨龄提前、心脏畸形、颅骨MRI/CT异常、关节高度松弛/扁平足、母亲先兆子痫、新生儿黄疸、新生儿肌张力减退、肾功能异常、脊柱侧弯、硬膜下积液及癫痫等一些其它特征［3］。有学者［6-8］报道，成人慢性硬膜下血肿的发生，骶尾骨畸胎瘤、神经母细胞瘤及主动脉的扩张等肿瘤的易发性，均与Sotos综合征有关。临床实践认为，即使没有巨大头围及巨人症的临床表现也要考虑该病可能［9］。Sotos综合征最终确诊要依靠基因与染色体诊断，但由于基因检测费用仍较高，目前临床该病确诊率仍较低。

Sotos综合征可能是一种完全显性的疾病，对确诊的Sotos综合征患儿父母及其亲属的研究中，未受累的患儿父母及亲属中未发现NSD1致病突变的存在。本研究纳入患儿前额宽而突出，头围、身高均＞97百分位，DST检查提示患儿存在全面发育落后，具有与其它病例相似的特殊的面部特征和生长发育迟缓的表现。

Sotos综合征需要与神经发育迟缓但体格生长迅速的相关疾病来鉴别，如以骨骼过早成熟、手指屈曲和大头畸形、前额宽大，顶骨平等特殊的面容为主要表现的Weaver综合征；以婴幼儿早期过度生长为主要表现的Marshall-smith综合征和Beckwith-Wiedemann综合征［9］。以智力水平低下、青春期后出现下颌突出、软骨柔软的大耳、儿童早期大头症和巨睾等为主要临床表现的脆性X综合征［10］。以及一种罕见的常染色体显性遗传性皮肤病Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征［11］；以及良性家族性巨颅病等。

Sotos综合征与染色体5q35区域的NSD1基因异常有关。NSD1基因异常是由于错义突变、无义突变、移码突变或微缺失所造成的单倍体剂量不足从而导致该基因编码的蛋白NSD1出现异常而引起的一种特殊综合征［12］。NSD1包含23个外显子，可编码2 696个氨基酸组成的蛋白质，NSD1基因在脑、肾脏、骨骼肌、胸腺、肺脏、脾脏以及外周血白细胞中均有表达［13］，作为生长基因的辅阻遏物发挥作用［14-15］。Sotos综合征基因型具有人群差异，在不同种族中，基因突变和染色体缺失所占比例不同。在欧美等国家和中国香港的研究［16-18］中，基因突变型占绝大多数，而在日本的相关研究中，染色体微缺失型占大多数。国内截止到目前为止，加上本文一共报道24例，其中5例因年代久远或技术限制等其他原因未进行基因检测，已行基因检测19例患儿中，基因突变型10例（53%，10/19，其中错义突变6例、无义突变2例、移码突变2例），染色体微缺失型9例（47%，9/19），均为散发性案例，未见家族性报道［19-21］。

Sotos综合征患儿均具有特殊面容、发育迟缓、过度生长、智力障碍、影像学异常等临床表现，个别患儿还有胆汁淤积、无特殊面容及过度生长。目前认为，不同基因型与患儿的临床表型相关。染色体微缺失型的Sotos综合征患儿相对于基因突变型来说更容易出现智力障碍、心脏、肾脏等症状，但过度生长症状不明显［22］。9例染色体微缺失的Sotos综合征中7例患儿存在过度生长、4例具有心脏或肾脏异常表现。10例基因突变型患儿中6例过度生长、3例具有心脏肾脏或黄疸等异常表现。本文病例病因为染色体缺失型，具有明显的智力障碍、过度生长等普遍表现，无心脏、肾脏等相关异常表现。国内外所病例临床表现差异较大，可能与国内报道数量较少及种族差异性有关。

多数Sotos综合征的患儿可表现为特殊面容、智力障碍，过度生长等，本例患儿以过度生长、发育迟缓及癫痫持续状态为主要临床表现，脑电图可见背景节律慢化且无其它特异性，可能与其突变类型相关。既往文献报道仅有1例癫痫持续状态相关的Sotos综合征病例，本文病例存在持续抽搐表现，提醒临床医生对于以癫痫持续状态起病，同时伴有特殊面容、发育迟缓及过度生长的患儿，应注意Sotos综合征可能，必要时行基因检测以明确诊断。

目前，Sotos综合征仍缺乏特效的治疗方法，临床上以对症治疗为主［23］。发育迟缓的患儿应进行早期康复干预治疗，智力落后的患儿可行特殊教育。康复训练及特殊教育应针对不同的患儿进行个性化的设计、实施并伴随终生［24］。除此之外，还应定期进行随访，每1～2年至少随访1次。随访具体项目应根据患儿年龄、疾病严重程度以及其他情况来制定，体格检查应包括心脏听诊、血压测量、脊柱检查、尿液分析等［20］。长期进行随访有利于我们及时发现患儿新临床症状，并对症干预。本研究中该例患儿住院期间积极予以抗感染、营养神经、奥卡西平抗癫痫治疗，后因过敏改为丙戊酸钠抗癫痫治疗，出院后一直口服丙戊酸钠口服液，基因明确诊断后患者加强康复训练，继续口服抗癫痫药物等对症支持治疗，对体格发育情况进行定期随访，目前患儿3岁11个月，身高110 cm，体质量22 kg，均大于平均身高及体质量的90百分位，癫痫控制情况较好，未见明显发作，智力发育情况较之前有进步，但仍明显落后于正常。

目前热门研究的Sotos综合征治疗技术是通过CRISPR-Cas9基因编辑系统，针对NSD1基因突变，在基因突变位点引入一条正常单链DNA模板，同时利用CRISPR-Cas9打断双链DNA，同源重组修复该基因［38］。

综上所述，Sotos综合征以特殊面部容貌、学习障碍、过度生长、发育迟缓为基本特征，基因或染色体检查可明确诊断。本例Sotos综合征患儿存在5号染色体NSD1、ARL10、B4GALT7等基因缺失，该基因缺失为新发基因缺失。Sotos综合征仍缺乏特效的治疗方法，目前临床以对症治疗为主。