肖琳娜，李晓红

大连医科大学附属大连市友谊医院神经内科，辽宁大连市 116001

帕金森病是常见的神经系统退行性疾病，不仅有震颤、强直、运动减少和迟缓等运动障碍，也可能出现自主神经功能障碍、神经精神障碍等一系列非运动症状。冲动控制障碍是一组具有重复性和强迫性愉快行为的精神症状，是帕金森病相对隐匿、特殊的非运动症状。帕金森病患者冲动控制障碍的患病率为17.1%～28.6%[1]，严重影响患者生活质量。本研究使用Scoping 综述方法，通过搜索、选择和整理分析“帕金森病并发冲动控制障碍”领域的研究文献，建立该领域研究的范畴和架构，分析相关研究进展。

1 资料与方法

1.1 一般资料

检 索PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普网和万方数据，时间截至2020 年12 月，并辅以参考文献回溯及手工检索。

英文检索词Parkinson's disease 和impulse control disorders，中文检索词帕金森病和冲动控制障碍。

纳入标准：①全文公开发表；②研究类型为临床研究；③研究对象为原发性帕金森病患者，诊断符合英国帕金森病学会脑库帕金森病临床诊断标准；④研究方法相近；⑤中、英文文献。

排除标准：①未涉及帕金森病相关冲动控制障碍；②重复报告、诊断标准不规范、研究质量较差(如样本资料数据不详、所用统计方法不合理)；③无法获得原始数据，或数据不完整而无法进行分析。

1.2 文献筛选和资料提取

由作者独立进行文献筛选和数据提取，提取内容包括作者、发表时间、国家、发表期刊、研究目的、研究对象、研究方法和过程、研究结果和结论。

2 结果

2.1 一般情况

经筛选，最终纳入英文文献30 篇。主要来自10个国家，其中美国8 篇，法国5 篇，英国4 篇，韩国、西班牙各3 篇，意大利、澳大利亚各2 篇，巴西、智利、爱尔兰各1 篇；主要来源于医学、神经病学、精神病学等相关的期刊，发表时间主要集中在2010年至2020年。相关理论架构总结于表1；部分文献的Scoping分析见表2。

表1 帕金森病并发冲动控制障碍的定义、表现形式及危险因素

表2 主要文献的Scoping分析

2.2 发病机制

帕金森病患者冲动控制障碍的发生与脑内多个部位的病理改变有关，除中脑黑质外，中脑被盖区也存在α 突触核蛋白异常表达引起的多巴胺神经元损伤，从而导致中脑边缘系统和中脑皮质通路异常；边缘系统和相关通路参与机体多种生物行为，如情绪、行为、学习、记忆、摄食、饮水、性爱等的调节，在冲动控制障碍的发生、发展中起核心作用。

多巴胺替代治疗(dopamine replacement therapy,DRT)与帕金森病患者冲动控制障碍有关，尤其是多巴胺受体激动剂的应用。患者接受DRT后易出现与上述通路病变相关的冲动控制障碍并进展[2]；未接受DRT的帕金森病患者发生冲动控制障碍的风险并没有明显增加[3]；非帕金森病者在服用多巴胺受体激动剂后也可出现冲动控制障碍[4]。

多巴胺受体可分为D1类受体家族(包括D1和D5亚型)和D2类受体家族(包括D2、D3、D4亚型)，分别通过直接、间接通路对肢体运动进行调节[5]。大多数多巴胺受体激动剂均对D3亚型受体有较强的激活作用；D3受体主要分布在腹侧纹状体、内侧苍白球、腹侧壳核和丘脑中间背侧核，这些核团是中脑边缘系统奖励机制形成的关键，将成瘾行为与多巴胺释放产生的快感联系起来[6]。实施冲动行为时，腹侧纹状体(特别是伏隔核)内多巴胺水平增高，产生欣快感，鼓励患者反复实施冲动行为；背侧纹状体多巴胺水平随之改变，导致冲动性行为转变为强迫性行为[7]，最终形成冲动控制障碍。

接受DRT治疗的帕金森病患者，冲动控制障碍的发生与个体对上述奖励机制的超敏感性有关：并发冲动控制障碍的帕金森病患者无论服药与否，都对外界的奖励刺激表现出高敏感性，提示多巴胺水平和奖励敏感性之间并不是单一的因果关系[8]。

2.3 危险因素

帕金森病患者发生冲动控制障碍的高危因素较多，包括多巴胺能药物、不宁腿综合征、RBD、个人或家族有酗酒或赌博史、抑郁、冲动或追求新奇的性格、早发帕金森病、遗传因素、男性、未婚和吸烟等[9]。

帕金森病患者发生冲动控制障碍最主要的危险因素是多巴胺能药物的应用。在帕金森病早期，冲动控制障碍发病率随DRT的启动和疗程增长而增加；进展期，多巴胺转运体(dopamine transporter,DAT)的结合度降低，需要增加多巴胺能药物剂量，患者发生冲动控制障碍的风险增大[10]。与左旋多巴激活D1类受体不同，常用的非麦角类多巴胺受体激动剂对D3受体有相对选择性，因此与冲动控制障碍的发生密切相关。不同多巴胺受体激动剂对D3受体的作用存在差异，服用普拉克索、罗匹尼罗导致冲动控制障碍的风险更高，且存在量效关系；服用吡贝地尔发生冲动控制障碍的风险相对较低[11]。多巴胺受体激动剂联合左旋多巴会增加发生冲动控制障碍的风险。使用单胺氧化酶-B抑制剂[12]或较高剂量的左旋多巴(等效剂量＞450 mg/d)也可能增加冲动控制障碍的风险，但较单用多巴胺受体激动剂或联合左旋多巴时的风险低。

存在睡眠障碍的帕金森病患者易发生冲动控制障碍。不宁腿综合征可能是帕金森病患者冲动行为的危险因素，且与DRT无关[13]。RBD是帕金森病患者并发冲动控制障碍的独立危险因素。视频多导睡眠图评估证实冲动控制障碍与RBD 之间的相关性，因此对帕金森病并发RBD患者应加强对冲动行为的监测[14]。睡眠障碍和碎片化可能在增加冲动行为易感性方面发挥重要作用，因此也是帕金森病患者并发冲动控制障碍的危险因素。另一方面，冲动控制障碍也可能导致睡眠障碍和碎片化，这表明两者之间存在复杂的双向作用[15]。

抑郁可促使帕金森病患者发生冲动控制障碍，多巴胺受体激动剂可能放大这种风险；发生冲动控制障碍的帕金森病患者抑郁也会加重。因此，并发抑郁的帕金森病患者应谨慎使用多巴胺受体激动剂[16]。

帕金森病患者发生冲动控制障碍也受遗传因素的影响。存在Pɑrkin基因突变的帕金森病患者应用多巴胺受体激动剂时，出现冲动控制障碍的频率更高[17]。多巴胺受体DRD3rs6280 基因多态性与帕金森病患者发生冲动控制障碍密切相关[18]。

2.4 临床表型、评估和诊断

帕金森病并发冲动控制障碍的诊断主要根据《精神疾病诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM)第5 版(DSM-V)。根据DSM-V，冲动控制障碍被定义为包括情绪和行为的自我控制问题且具有破坏性的冲动控制行为[19]。DCM-V 诊断标准特异性高，被广泛用于临床研究。应用量表进行评估、筛查，有助于尽早识别帕金森病患者并发的轻微冲动控制障碍症状。目前建议先应用量表对患者进行诊断性筛查，再采用DSM-V 标准进行诊断[1]，然后根据临床表现的程度和频率进一步分级。

帕金森病并发的冲动控制障碍有4 种常见临床表现：病理性赌博、强迫性性行为、强迫性购物、强迫性进食，也可出现其他冲动控制行为，如刻板行为、病理性嗜好、徒步旅行、囤积癖和多巴胺失调综合征等[20]。病理性赌博在帕金森病患者的患病率为1%～8.8%；强迫性进食的患病率为3.2%～10%；强迫性性行为的患病率为1.92%～8.9%，在接受多巴胺受体激动剂治疗的帕金森病患者中更常见；强迫性购物占比超过3%，且女性更多[20]。

对于帕金森病患者可通过下列量表进行筛查和量化评估[21]。帕金森病冲动-强迫障碍问卷(Questionnaire for Impulse-Compulsive Disorder in PD,QUIP)对大部分冲动控制障碍有良好的诊断准确性，但不能评估其严重性；QUIP 分级量表(QUIP-RS)被推荐为帕金森病并发冲动控制障碍严重程度的评定工具，可监测病情变化；帕金森病Ardouin 行为量表(Ardouin Scale of Behavior in Parkinson's Disease,ASBPD)可评估冲动控制障碍的严重程度，临床特异性较高，但尚需要进行验证性研究；帕金森病精神并发症预后量表(Scale for Outcomes in Parkinson's Disease Psychiatric Complications,SCOPA-PC)可评估性欲亢进、赌博和强迫性购物行为的严重程度，但不能用作诊断性筛查工具。

帕金森运动腕表(Parkinson's KinetiGraph,PKG)是一种穿戴式运动记录仪，主要应用于帕金森病患者运动症状的长程评估，还可以持续记录嗜睡、冲动控制障碍等非运动症状。患者对PKG的响应率异常增高可作为评估冲动控制障碍的敏感指标，这与纹状体多巴胺水平高导致的线索刺激增加有关[22]。研究已证实PKG 在帕金森病并发冲动控制障碍患者管理上的价值[23]。

2.5 治疗

对帕金森病并发冲动控制障碍的治疗强调预防和早期识别、干预。药物是帕金森病的主要治疗方式，而常用的多巴胺能药物可能诱发冲动控制障碍；在选择多巴胺能药物治疗帕金森病之前，应充分考虑发生冲动控制障碍的潜在风险。英国NICE 指南建议，帕金森病患者开始药物治疗前，需要出具书面指导，对帕金森病患者及其照料者进行关于不同多巴胺能疗法发生冲动控制障碍潜在风险的科普教育，以确保患者和照料者充分了解冲动控制障碍的风险和临床表现，有利于早期发现。

冲动控制障碍一旦出现，需要在评估帕金森病患者的运动障碍、并发疾病情况、非运动症状和生活质量等因素后，制定精准治疗方案。

NICE 指南建议，治疗冲动控制障碍的首选方案是减少或停用多巴胺受体激动剂，但要注意停药后症状可能仍会持续至少12周；部分患者存在出现运动症状恶化、戒断综合征的风险，与多巴胺受体激动剂减量相关，导致运动症状明显加重或社会功能障碍[24]。

应用其他药物治疗帕金森病并发冲动控制障碍的研究取得了初步进展。因SNP阿片受体已被确定为冲动控制障碍的强危险因素，阿片拮抗剂纳曲酮、纳美芬等被用于治疗，特别是治疗病理性赌博。纳美芬可明显减少对赌博的欲望[25]。

保护腹侧纹状体多巴胺系统的新药唑尼沙胺、多奈哌齐、去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗冲动控制障碍也进行了临床试验。唑尼沙胺可减轻冲动控制障碍的严重程度[26]，其他药物治疗冲动控制障碍的证据不足。对非帕金森病患者冲动控制障碍有效的药物，如非典型抗精神病药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、谷氨酸能调节剂等，可能对多巴胺受体激动剂(如普拉克索、罗匹尼罗)诱发的冲动控制障碍无效[27]。因此治疗帕金森病并发冲动控制障碍，减少多巴胺受体激动剂的影响是首要的治疗策略。

非药物方法治疗冲动控制障碍也进行了初步探索。经颅直流电刺激(transcranial direct current stimula-tion,tDCS)在调节认知和运动功能方面有良好效果，提示可用于帕金森病冲动控制障碍，但需要临床试验验证[28]。冲动控制障碍在双侧STN-DBS 术后均有改善，但新的症状多于术后1 至数年内出现[29]，治疗效果仍需长时间大样本的观察。虽然帕金森病患者的冲动行为似乎是由强烈的生物学因素决定的，但并不排除认知行为疗法(cognitive behavioural therapy,CBT)作为辅助手段可能有效。在一项纳入中等程度帕金森病并发冲动控制障碍的小样本研究中，CBT 6 个月后可有效改善其严重程度[30]。因此当使用药物或其他技术治疗冲动控制障碍效果不佳时，CBT 可作为一种辅助手段。

3 小结

多巴胺能药物是帕金森病并发冲动控制障碍的主要危险因素，特别是多巴胺受体激动剂；帕金森病患者对冲动控制障碍的易感性也需要充分考虑。对冲动控制障碍的干预强调预防和早期识别。帕金森病患者的药物治疗不仅要考虑运动障碍，也要考虑包括冲动控制障碍在内的多种非运动症状。对冲动控制障碍的治疗，应在调整多巴胺受体激动剂的基础上，根据患者的症状类型制定个体化治疗方案。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。