王 晶，陈继军，黄瑶楠，原晓庆，高 山，高 倩，刘家云

（1.空军军医大学第一附属医院检验科，陕西 西安 710032；2.空军军医大学第一附属医院急诊科，陕西 西安 710032；3.空军军医大学第一附属医院血液科，陕西 西安 710032）

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一种特殊类型的急性髓细胞白血病，发病率为0.23/10万[1]，其特征性临床表现为疾病早期即有严重的出血倾向，病情发展迅速，出血表现多样，易发生弥漫性血管内凝血（Disseminated intravascular coagulation，DIC），患者常因不同器官出血或栓塞而就诊于非血液科，治疗失败的最主要原因是早期致死性出血[2-3]。目前，由于全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）及砷剂[4-5]的规范应用，APL已成为基本不用通过造血干细胞移植即可达到临床缓解的白血病。因此，APL的早期识别和及时治疗对于降低死亡率至关重要。APL以单侧下肢肿胀为首发症状的病例较为罕见，本文介绍1例此类患者，以提高急诊和其他非血液门诊对APL的认识，为临床诊疗提供参考。

1 病例资料

患者，男，60岁，以“左下肢肿痛3 d，加重1 d”入院。于发病当日在当地医院行左下肢深静脉B超检查，未发现血栓形成或血流减慢，1 d前症状突然加重。10月19日入院查体发现左侧小腿肿胀，活动受限，局部皮肤发红，皮温正常，左小腿后侧出现水泡，无溃烂，足背动脉搏动正常。超声检查：左下肢动、静脉未见血流异常。予以输注血小板、强力抗感染、纠正休克及凝血功能紊乱等对症治疗。当日夜晚患者病情进一步加重，左下肢肿胀范围明显扩大，皮肤表面渗出较多，张力性水泡增加，部分水泡破溃，左下肢多发皮肤青紫[图1（a）]，足背动脉搏动减弱。左下肢磁共振成像回报：左下肢肌肉局部软组织感染明显，左侧内后侧肌群明显肿胀缺血（图2）。外周血形态学检查提示幼稚细胞疑似异常早幼粒细胞（图3），胞质含有丰富紫色颗粒，核染色质较细致，扭曲折叠，可见奥氏小体和柴捆细胞。立即予维甲酸20 mg/d诱导分化治疗；那曲肝素钙注射液抗凝治疗；积极输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀纠正凝血、输注血小板提升血小板数，减少出血风险；加强对症支持治疗。10月20日患者病情进一步加重，左下肢肿胀、青紫范围持续扩大，水泡破溃严重[图1（b）]，左侧臀部及左侧腰背部肿胀，可见皮肤花斑样改变，皮温冰凉，左侧足背动脉明显减弱，意识清，精神差，左上肢及前胸皮肤出现散在出血点，口腔、唇部出血（图4）。10月21日01：38，患者病情继续加重，意识朦胧状态，全身皮肤黏膜出现散在出血点，左下肢、臀部及腰背部肿胀青紫持续加重，张力性水泡增加，足背动脉未触及；04：01患者家属放弃治疗，要求出院。出院第2天电话随访，患者死亡。本例患者入院首日8：00的生化检测结果为：二氧化碳分压17 mmHg、HCO3－11.5 mmol/L、乳酸7.2 mmol/L、肌酸激酶MB同工酶质量>301 mg/mL、肌红蛋白>3 811 ng/mL、氨基末端B型钠尿肽原22 937 pg/mL、白细胞介素6>5 000 pg/mL、降钙素原36.62 ng/mL；血常规及血凝项目动态检测结果见表1、表2。

表1 本例患者血常规动态监测结果

表2 本例患者血凝指标动态监测结果

图1 患者左下肢进展性肿胀、瘀斑、水泡及破溃

图2 患者左下肢小腿、大腿肌群及皮下组织广泛肿胀

图3 患者外周血涂片中异常早幼粒细胞（瑞氏染色1 000×）

图4 患者脐周、眼周、右腿、口唇出血点、瘀斑

2 讨论

本例患者入院后主要表现为单侧下肢的肿胀、瘀斑、水泡、破溃以及肌肉的坏死，初入院检验回报重度血小板减低、纤溶亢进和血液高凝状态，肌红蛋白、白细胞介素6、降钙素原极高[6]，因此临床高度怀疑感染或毒虫咬伤引起的局部肌肉肿胀坏死，以及严重感染引发的多器官功能不全和代谢性酸中毒。给予输注血小板、抗感染等支持治疗。由于初次诊断的主要方向为感染，未考虑血液病，因此未能在第一时间关注白细胞形态，便未能做出白血病的诊断。由于没有原发病的诊断支持，根据弥散性血管内凝血诊断中国专家共识（2017年版）[7]，患者此时积分仅有6分（≥7诊断为DIC），故未诊断DIC。当日 20：30临床开具“白细胞形态”检查并电话沟通关注中毒颗粒，遂检查外周血形态，发现异常早幼粒细胞，更新诊断为：APL；DIC；左下肢感染坏死；代谢性酸中毒。立即予ATRA治疗，肝素联合血浆、冷沉淀等支持治疗。治疗后中性粒细胞数量即明显升高，单核细胞比例下降，表明该患者对ATRA治疗敏感，诱导分化治疗有效。

该患者首发症状为单侧肌肉肿胀和坏死，可能原因为：（1）患者入院前因骨髓异常增殖发生过白细胞淤滞[8]，血管内膜损伤，基底膜胶原暴露，引起血小板的黏附、活化、聚集功能增强，血小板聚集导致下肢血管淤滞，缺血坏死加重下肢肿胀；（2）异常早幼粒细胞表达2种促凝物，组织因子（tissue factor，TF）和癌症促凝素（cancer procoagulant，CP）。大量的胞浆颗粒释放的TF激活了外源性凝血途径，消耗大量的凝血因子、血小板等，形成广泛的血栓，造成组织缺血缺氧，进而发生皮下紫癜，肌肉坏死。CP则能激活因子X产生凝血酶而促进凝血；（3）不明原因感染引起局部肌肉坏死。该病例首发症状为非血液系统疾病，易引起临床混淆，延误治疗的宝贵时机。临床上以心肌梗死、双目失明、下肢静脉血栓、椎体骨折、心包积液、脑梗死[9-10]等为首发疾病的APL案例均有报道，易发生误诊，因此任何局部疾病均不能轻易排除血液系统疾病。该病例的诊断关键在于上报外周血细胞形态给临床，临床基于血细胞形态学、凝血异常或外周血细胞计数异常而高度疑似APL的患者无需等待确切的荧光原位杂交或分子结果，即可立即开始全反式维甲酸ATRA治疗[11]。

家属拒绝行骨髓方面的检查，后在外周血中提取少量白细胞鉴定出PML-RARA融合基因阳性，诊断为APL。朱慧等[12]建立了微滴式数字聚合酶链反应技术检测外泌体中PML-RARA融合基因转录本的方法，为APL的无创检测提供了可能。该患者下肢的水泡和进行性加重的破溃可能存在不明原因的感染，针对这种感染推荐通过宏基因组第二代测序技术来明确病原[13]，进行针对性治疗。

综上所述，本病例提示：（1）APL的发病表现多样，任何器官的出血、梗阻均不能排除血液系统疾病；（2）由于单核细胞在细胞大小、核酸含量、细胞内细胞器的复杂程度上与异常早幼粒细胞相似，可能被血细胞分析仪将异常早幼粒误认为单核细胞，因此应重视血细胞分析仪单核细胞百分比的异常升高；（3）检验人员应提高对异常早幼粒细胞形态的识别能力，特别是对于急诊和初诊非血液病患者，一旦发现立即报告临床，启动ATRA治疗，对于降低患者早期死亡率意义重大。