张姗姗，王月华，杜冠华

(中国医学科学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室，北京 100050)

高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein，HMGB1)是一种高度保守的染色体结合蛋白，主要存在于真核细胞核中，参与基因的复制、转录和修复等过程，也可被免疫活性细胞和坏死细胞释放至细胞外参与炎症反应过程。笔者在本文对HMGB1参与的神经炎症反应及HMGB1抑制剂研发现状进行综述，为研发治疗神经系统疾病的HMGB1抑制剂提供参考。

1 HMGB1结构及生物学活性

1.1HMGB1的结构 高迁移率族蛋白(high mobility group，HMG)于1973年首次在牛胸腺中被提取和鉴定，是真核细胞内继组蛋白之后含量最为丰富的染色体蛋白[1]。HMG蛋白家族可分为HMGA、HMGB和HMGN三类亚家族，其中HMGB家族由HMGB1、HMGB2和HMGB3构成。

人类HMGB1含215个氨基酸，由A-box(1～79aa，具有抗炎活性)、B-box(76～162aa，具有促炎活性)和C-末端酸性尾(186～215aa)构成。HMGB1的α片段(7～74aa)结合抑癌基因p53引起基因转录；β片段(89～108aa)结合Toll样受体4(Toll-like receptors 4，TLR4)引起炎症；γ片段(150～183aa)结合晚期糖基化终末产物受体(receptor of advanced glycation end-products，RAGE)；δ片段(201～205aa)负责HMGB1的抗菌活性。此外，HMGB1还具有两个核定位序列(NLS)：NLS1(28～44aa)和NLS2(179～185aa)，与其核质易位有关(结构见图1)。

图1 HMGB1的结构及相关功能区示意图

1.2HMGB1的生物学活性 细胞核中的HMGB1可参与基因复制和转录、基因转移和传递、DNA重组和修复，促进获取转录因子，维持核小体结构和稳定，影响端粒酶活性等[2-3]。正常情况下HMGB1的核质比约为30：1，在各种应激条件下少量HMGB1也从细胞核易位至细胞质，调控自噬、癌症进展和非常规蛋白的分泌等。

HMGB1可被主动分泌或被动释放至细胞外作为损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)引起炎症反应。当单……