张继伟，张峰 ，李保朋，霍勇军，吴宏赟

1 山东中医药大学针灸推拿学院，济南250355；2 山东中医药大学附属医院特检科；3 山东中医药大学附属医院影像科；4 山东中医药大学附属医院脑病三科

偏头痛是以反复发作、一侧或双侧搏动性剧烈头痛为特征的原发性头痛，常伴有恶心、呕吐、畏光、畏声等自主神经系统功能障碍症状［1］。偏头痛与心血管疾病、精神疾病和睡眠障碍有关［2］。该病发病机制不明。静息态功能磁共振（rs-fMRI）技术广泛应用于偏头痛神经影像学机制的研究。随着rs-fMRI发展，发现大脑内有多个独立的、空间连贯的静息脑功能网络，其中突显网络（SN）与偏头痛相关［3］。rs-fM⁃RI 无创，可反映活体脑功能，尤其适用于中医客观化研究［4］。风火候是偏头痛最常见、疼痛程度最强的证型。采用独立成分分析（ICA）观察偏头痛rsfMRI 的SN 改变，有助于加深对中医证候特点的认识，探索中医证候功能影像学标志物。2020年12月—2021 年3 月，本研究观察偏头痛风火候患者静息状态下SN变化，并分析其与注意力、焦虑、抑郁量表评分之间的相关性，为偏头痛风火候脑功能改变提供客观化的神经影像依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 20 例无先兆偏头痛患者（偏头痛组）招募自山东中医药大学在读研究生。受试者符合无先兆偏头痛诊断标准［5］和中医风火候诊断标准［6］，年龄 18~30 岁，病程半年以上且最近 1 个月有偏头痛发作，非妊娠或哺乳期妇女，无fMRI 检测禁忌证，未正在使用阿片类镇痛剂、抗精神病药物或麦角胺，无酗酒或滥用其他药物，未合并心、脑、肝、肾及造血系统严重原发性疾病或精神疾病。于同一人群中招募年龄、性别匹配的20名健康志愿者作为对照组。采用正念注意觉知量表（MAAS）、焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS）分别评价偏头痛风火候患者注意力、焦虑和抑郁状况。偏头痛组20例中，男 8 例、女 12 例，年龄（24.65 ± 1.18）岁，SAS（38.3 ± 8.32）分，SDS（40.6 ± 7.59）分；对照组 20例中，男8 例、女12 例，年龄（24.45 ± 1.10）岁，SAS（33.75 ± 7.48）分，SDS（36.85 ± 8.93）分。两组一般资料具有可比性（P均>0.05）。偏头痛组MAAS（82.30±3.03）分，对照组MAAS（85.15±3.03）分，两组相比差异有统计学意义。所有受试者知悉研究内容和fMRI 扫描时注意事项，均签署知情同意书。本研究经山东中医药大学附属医院伦理委员会批准（伦理批号2014-028）。

1.2 rs-fMRI 扫描及SN 的确定 采用飞利浦3.0 T高场强全身磁共振成像扫描仪、12 通道矩阵头线圈进行BOLD-fMRI 数据采集。受试者在扫描过程中保持闭眼静息，身体静止不动，均匀呼吸。功能成像采用单次激发平面回波的梯度回波序列（GRE-EPI序列）。扫描参数：TR 3 000 ms，TE 35 ms，矩阵128×128，FOV 230 mm×230 mm，翻转角 90°，层厚5 mm，层间距为0，隔层扫描，扫描范围包括全脑及小脑和脑干。功能像采集连续扫描10 min。采用基于 MATLAB 2017a 平台的 DPABI4.3 进行 fMRI 数据预处理，包括去除前10个时间点数据、时间层校正、头动校正、空间标准化、空间平滑、去线性漂移、滤波。选取0.01~0.08 Hz 范围内的信号，使用4 mm×4 mm×4 mm 半高全宽的高斯核函数对fMRI 图像进行空间平滑。ICA 采用基于MATLAB 2017a 平台的GIFT3.0b（https：//trendscenter.org/software/），GIGICA 算法获取各自独立成分数，设定成分数20，使用Rand Init 和 Bootstrap 两种方式重复运算 50 次，最终确定SN网络。

1.3 两组SN 差异脑区确定及Reho 值提取 采用REST1.8软件（Resting State fMRI Data Analysis Tool⁃kit）对两组SN进行两样本t检验，以P<0.001为差异有统计学意义，设置体素阈值256，连接规则rmm=4，进行Alphasim校正，得到两组SN差异脑区。将偏头痛组患者SN 差异脑区的峰值点设为球心，以6 mm半径形成的球体区域为兴趣区（ROI）。按照顺序，将ROIs 依次记为ROI1、ROI2、……ROIn。应用REST1.8软件提取各ROI对应的Reho值。

1.4 MAAS、SAS、SDS 评分标准 MAAS 中文版［7］包含15道题目，1~6分按照程度变化代表从“几乎总是”到“几乎从不”，被试者在各个条目中按照最近1周内（包括当天）实际情况选择最符合自己的等级，每个条目均是反向描述，评定的等级越高表明条目所描述的情况出现频率越低，得分高代表注意和觉知水平高。SAS 中文版［8］和 SDS 中文版［9］结构和使用方法相似。二者都包含20个项目，采用4级评分，主要评定项目所定义症状出现的频率，其标准为：1为没有或很少时间，2 为小部分时间，3 为相当多时间，4为绝大部分或全部时间。被试者根据现在或1周内的实际情况选择等级，评定结束后将20个项目的各个得分相加，所得分数乘1.25 以后取整数部分即标准分。

1.5 统计学方法 采用SPSS16.0 统计软件。计量资料以表示，采用两样本t检验；计数资料比较用χ2检验。相关性分析采用Pearson 相关分析法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组SN 差异脑区情况 经ICA 分析，偏头痛组SN峰值点（−0.5，−20.5，−4.5），对照组SN峰值点（−0.5，−19.5，−5.5）。两组SN 共有 7 个差异脑区，其中偏头痛组左侧小脑后叶、左侧梭状回、左侧尾状核头、右侧前扣带回、左侧额中回、右侧背外侧前额叶皮层脑功能较对照组降低，偏头痛组右侧舌回脑功能较对照组活跃。见图1、表1。

表1 两组SN差异脑区

图1 两组间SN差异脑区（rs-fMRI扫描）

2.2 SN 差异脑区 Reho 值与 MAAS、SAS、SDS 的相关性 详见表2。

表2 SN差异脑区Reho值与MAAS、SAS、SDS的相关性

3 讨论

形神一体观是中医学原创思维，“形与神俱”是健康人的标准。形神在生理上相互依存，病理上相互影响，表现为形神俱病。司外揣内，偏头痛风火候外在临床表现必然有其内在病理机制。偏头痛风火候除疼痛主症外，还有两类症状，一是内脏症状，包括恶心、呕吐、眩晕；另一组症状是情绪障碍，急躁易怒、失眠多梦。fMRI 可无创反映脑功能改变，用于探索偏头痛风火候不同症状的中枢机制。

前期研究显示，偏头痛风火候患者存在局部脑功能异常和异常脑区间功能连接改变，该研究采用数据分析方法均是基于种子点的相关分析方法［10］。但种子点选取的正确性有赖于先验知识。ICA 与种子点相关分析法不同，ICA 不需要先验假设来预设种子点，而是在全脑范围内寻找空间上信号相对独立的所有脑区，可以有效分离出大脑的各种功能网络。本研究基于ICA 方法，分离偏头痛组和对照组SN 并进行组间分析，结果发现，偏头痛风火候患者SN 在左小脑后叶、左侧梭状回、左侧尾状核头、右侧前扣带回、左侧额中回、右侧背外侧前额叶皮层功能下降，右侧舌回功能增强，其中右侧背外侧前额叶皮层功能与SDS呈负相关。

一般认为SN 包括前岛叶和背侧前扣带回皮质［11］。SN 整合内脏上行感觉信息以协调其他皮层网络，触发内脏运动对突显刺激做出合适的反应［12］。在外界突显刺激作用于人体时，SN 负责下调默认网络功能，提高任务激活网络功能［3］。SN 广泛用于精神分裂症、抑郁症、成瘾性疾病的机制和干预评价研究。外界情绪刺激作用于人体引起躯体症状时，可发现岛叶和扣带回皮质活动增强，但SN 功能连接存在异质性［13］，解释了中医情志刺激作用于人体产生的疼痛性质差异和不同临床表现。近来对于SN 在疼痛领域应用研究越来越多，疼痛症状重的个体在注意网络和SN 之间表现出更强的网络间连接［14］，SN 与初级体感皮层之间信息传递增强可能在慢性疼痛伤害性传入转换方面起着重要作用［15］。

《简明医彀》云：“夫头痛之证，内成者因气血痰饮、七情抑郁，外感者因风寒暑湿，诸邪治伤，然属风火居多。”说明七情抑郁是偏头痛风火候主要内因之一。SN 差异脑区普遍与情绪控制相关。小脑后叶病变可导致行为改变、注意力下降和视空间认知损伤［16-17］，这与 SN 的功能有一致性，说明 SN 与左侧小脑后叶之间存在内在联系。梭状回被认为是高级视觉的关键结构，例如面部感知、物体识别和阅读，令受试者产生恐惧感的面容能够迅速（<80 ms）激活包括梭状回在内的大脑视觉区域，并且这种激活随着时间推移而持续［18］。儿童时期曾经历过精神虐待的成年人罹患偏头痛风险大［19］，梭状回持续激活可能是这一现象的神经机制之一。尾状核头是痛觉调节的重要环节，下丘脑视上核中的催产素被转移到尾状核可以调节痛觉［20］。前扣带回皮质与急慢性疼痛关系密切，通过突触可塑性参与疼痛慢性化和导致疼痛相关焦虑［21］。研究表明，焦虑性抑郁症患者额中回眶部脑功能下降［22］，偏头痛合并重度抑郁障碍患者背外侧前额叶肌醇与总肌酸比值升高［23］。本研究相关性分析也显示，右侧背外侧前额叶皮层Reho值与SDS 呈负相关，提示改善右侧背外侧前额叶皮层功能可以减轻抑郁程度。既往研究证实，重复经颅磁刺激前额叶背外侧区治疗偏头痛合并抑郁症有效［24］，这一治疗效果与神经元可塑性变化相关［25］。有研究显示，伴有抑郁的阿尔茨海默病患者舌回与背侧前扣带回之间功能连接减弱［26］，并且舌回表面积与焦虑抑郁严重程度相关［27］。

随着对偏头痛认识的深入，学者们发现，偏头痛往往伴有记忆力、定向力、计算力损害，以及执行功能和延迟记忆等多方面认知障碍。本研究显示，偏头痛风火候患者SN功能普遍下降，反映了偏头痛风火候患者在认知、情感、注意等信息整合方面功能下降。而且认知能力下降与偏头痛疼痛强度、疾病持续时间或发作频率无关，表明信息处理机制的微小变化可能在偏头痛早期阶段出现［28］。本研究纳入的青年群体病程较短，同样显示认知功能受损在偏头痛早期而不是晚期发生。

SN 皮质－纹状体－丘脑皮质环被认为是人体认知控制机制的中心，新的有创性和非侵入性的脑刺激疗法可以通过使SN 环正常化而发挥治疗作用［29］。因此，SN 环和相关脑网络功能改变作为疗效评估标志物，可进一步用于探索中药、针灸或其他中医疗法干预偏头痛风火候的作用机制，或筛选针对SN环和相关脑网络功能的中医疗法。

本研究仍有一定局限性，主要包括：①没有研究性别差异，《临证指南医案》指出，女子以肝为先天，更易出现肝血偏虚或肝阴亏损，或因虚而瘀，并且疼痛对脑区激活存在性别差异［30］，本研究结果尚未具体到男性或女性的差异特点；②没有研究网络连接的波动性，先兆偏头痛患者在SN中表现出更多的波动性联系，这也会影响网络的相互作用，可能与大脑皮层兴奋性的改变和感觉增益的增加有关［3］；③没有细分中医病因的影响，“六气皆从火化”“五志过极化火”，不同病因引起风火候偏头痛是否产生同样的脑网络改变，同样需要进一步研究。