谭斌，全旭，李博*

（1. 中国药科大学药学院，江苏 南京 211198；2. 南京圣和药业研发中心，江苏 南京 210018）

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（kirsten rat sarcoma viral oncogenehomolog，KRAS）蛋白是一个重要的信号传感器，通过与鸟嘌呤三核苷酸磷酸（guanosine triphosphate，GTP）或鸟嘌呤二核苷酸磷酸（guanosine diphosphate，GDP）结合，在活化和失活2种状态之间转换，以此来控制细胞信号传导。KRAS蛋白发生某些突变后，其内在的GTP酶（GTPase）活性丧失，因此被锁定在与GTP结合的状态即活化状态，从而持续激活下游信号通路，促进肿瘤的发生发展。由于KRAS基因突变率高且易诱导肿瘤耐药，因此抑制KRAS信号通路被认为可能是肿瘤治疗的有效策略之一。

1 KRAS简介

大鼠肉瘤病毒同源癌基因（rat sarcoma viral oncogene homolog，Ras）广泛存在于各种真核生物如哺乳动物、果蝇、真菌及线虫中，能够参与调控细胞的增殖、分化、存活及凋亡等生命活动[1]。人类的RAS基因编码3种高度同源的RAS蛋白：HRAS、NRAS和KRAS[2-3]。KRAS基因位于人类12号染色体上，长约35 kb，含有4个编码外显子和1个5′端非编码外显子，其第4个外显子有2种变异体，可编码KRAS4A和KRAS4B2种剪接体[4-5]。

1.1 KRAS蛋白结构

KRAS是一种原癌基因，由其编码188 ～ 189个氨基酸组成KRAS蛋白，KRAS蛋白的相对分子质量约为21 000[6]。KRAS蛋白含有4个结构域，其中N端的第1个结构域为85个氨基酸残基组成的高度保守序列，第2个结构域为相似性相对较低的序列，2个结构域共同形成对KRAS信号传导非常重要的G结构域[7]。G结构域含有GTP结合口袋，该口袋对于下游效应分子与GTP酶活化蛋白（GTPase-activating proteins，GAPs）之间的相互作用是必需的。KRAS蛋白的C端含有高变结构区，该结构域在调节蛋白生物活性方面起重要作用[8]。……