秦荣浦，田石华，江筠，刘敏，何成，杨宇峰，楼觉人

上海生物制品研究所第二研究室，上海200051

2型糖尿病为一种慢性代谢病，主要病理表现为高血糖症及微血管并发症，是影响人类生活的重大疾病之一。我国为糖尿病大国，2013年对慢性病及其危险因素监测显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%［1］。二甲双胍是治疗2型糖尿病的常用一线药，单独使用降糖效果不佳时，可采用联合用药治疗。目前主要联合用药包括磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物、二肽基肽酶抑制剂、基础胰岛素及胰高血糖素样肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）受体激动剂［2］。GLP-1受体激动剂为一种新型降血糖药物，在增强患者血糖调控能力的同时还可减轻患者体重，降低心脏收缩压，且低血糖风险率较低。这些独特优势使GLP-1受体激动剂降糖药物开发成为热点［3］。

GLP-1主要由回肠及结肠的L细胞分泌，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌，参与机体血糖稳态调节［4］。GLP-1由30个氨基酸组成，相对分子质量小（3 000），易被体内二肽基肽酶4降解及肾小球过滤清除，因此半衰期短，限制了其临床应用［5］。聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）修饰剂作为改良药物特性的修饰剂，是实现蛋白药物在体内半衰期延长的重要途径之一［6］。采用特定结构的PEG修饰剂对GLP-1进行修饰，在保留其与GLP-1受体结合并发挥生物学效应的同时使其不易被酶快速降解，从而延长半衰期，增加GLP-1活性水平以达到药理浓度。本研究前期对GLP-1分子序列进行优化，得到生物学活性较优的GLP-1衍生物（GLP-1analogue，GLP-1a），通过筛选……