李 凯，王亚南

(中国医学科学院基础医学研究所 北京协和医学院基础学院 生理学系，北京 100005)

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)是一类影响全身多器官的遗传病，疾病表现为患者的肾脏、脑、皮肤、心脏等器官可自发形成肿瘤，并常伴随有神经方面疾病如癫痫，等等。TSC1/2缺失或突变导致的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)过度活化是TSC的主要发病机理。目前TSC患者的治疗主要是通过长期服用mTOR抑制剂——如西罗莫司和依维莫司——抑制mTOR活性，进而控制如自发瘤的形成等病症的进展[1]。

mTOR信号通路在肿瘤的发生发展中一直扮演着一个重要的角色。由于mTOR可以通过多种方式感应并整合激素、葡萄糖、氨基酸等多种信号，进而调控细胞的增殖、分化、自噬、能量代谢和蛋白合成等多种细胞必不可少的生命过程[2]。因此，肿瘤的发生发展与该通路有着密切关系。

多数肿瘤细胞处于一种代谢异常状态，即便在有氧状态下也会以糖酵解作为主要供能手段，这称之为“瓦博格效应(Warburg effect)”。有氧糖酵解带来的影响之一是细胞内乳酸的堆积。堆积的乳酸通过细胞排出，导致肿瘤微环境pH值下降[3]。前期研究发现，mTOR通过上调PKM2的表达促进肿瘤细胞的有氧糖酵解[4]，所以mTOR的过度活化与细胞的异常代谢以及细胞外pH降低有所关联。而肿瘤的酸性微环境为肿瘤的发生发展提供多种便利，包括增加其侵袭转移能力等[5-6]。调节肿瘤的酸性微环境已经被证实有利于肿瘤的治疗[7-8]。

由于在TSC与肿瘤中均有mTOR过度活化的情况，而调节酸性环境有利于肿瘤的治疗。……